Respuesta a Proteínas Desplegadas y Estrés del RE

La respuesta a proteínas desplegadas (UPR) es el sistema de señalización que monitorea y protege la capacidad de plegamiento del retículo endoplasmático (RE). Cuando las proteínas desplegadas o mal plegadas se acumulan en la luz del RE —una condición llamada estrés del RE—, se activan tres sensores transmembrana para reducir la carga de plegamiento de proteínas, expandir la capacidad de plegamiento y eliminar las proteínas defectuosas. Si el estrés no se puede resolver, la misma vía cambia para desencadenar la muerte celular.

Definition

La respuesta a proteínas desplegadas es un sistema de transducción de señales del RE al núcleo en el que los sensores IRE1, PERK y ATF6 detectan la acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático e inician programas transcripcionales y traduccionales que restauran la homeostasis del plegamiento o, si el estrés no se resuelve, comprometen a la célula a la muerte.

Scope

Esta entrada cubre las tres ramas de la UPR en metazoos (IRE1, PERK y ATF6), cómo cada una detecta y transduce el estrés del RE, el programa adaptativo que orquestan conjuntamente y el cambio de la adaptación a la apoptosis. Es una referencia mecanicista dentro de la señalización de la respuesta al estrés celular y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Cómo detecta la célula que la demanda de plegamiento de proteínas del RE excede la capacidad?
• ¿Cómo transduce cada una de las tres ramas de la UPR el estrés del RE en cambios distintos en la expresión génica?
• ¿Qué determina si la UPR resuelve el estrés de forma adaptativa o desencadena la apoptosis?

Key concepts

• Estrés del retículo endoplasmático
• Empalme de IRE1 y XBP1
• Fosforilación de PERK y eIF2-alfa
• Activación proteolítica de ATF6
• Chaperona BiP/GRP78
• Degradación asociada al RE (ERAD)
• Atenuación traslacional

Key theories

Modelo de sensor de tres ramas de la UPR

El marco en el que el estrés del RE es detectado por tres sensores transmembrana paralelos —IRE1, PERK y ATF6— que juntos atenúan la traducción general, expanden la capacidad de chaperonas y plegamiento, y mejoran la degradación asociada al RE, integrando sus resultados en una respuesta gradual.

Cambio de UPR adaptativa a terminal

El modelo de que la UPR es inicialmente citoprotectora, pero bajo estrés crónico o severo del RE, se reprograma hacia la señalización apoptótica, por lo que la duración e intensidad del estrés determinan el destino celular.

Mechanisms

La acumulación de proteínas mal plegadas titula la chaperona del RE BiP, alejándola de los dominios luminales de los tres sensores, activándolos. IRE1, una endorribonucleasa, empalma el ARN mensajero de XBP1 para producir un factor de transcripción que induce genes de chaperonas y ERAD. PERK fosforila el factor de iniciación de la traducción eIF2-alfa, atenuando la síntesis general de proteínas para reducir la carga de plegamiento entrante mientras promueve selectivamente la traducción de ATF4. ATF6 transita al Golgi donde es escindido para liberar un fragmento de factor de transcripción que, al igual que XBP1 empalmado, impulsa la expresión de la maquinaria de plegamiento y degradación. Juntas, estas ramas expanden la capacidad de plegamiento y eliminan las proteínas defectuosas; si la homeostasis no se restaura, la señalización sostenida se desplaza hacia resultados pro-apoptóticos.

Clinical relevance

El estrés del RE y la señalización de la UPR están implicados en enfermedades metabólicas, biología de células secretoras, neurodegeneración y cáncer, donde el estrés crónico en los tejidos que manejan proteínas activa estas vías. Esta entrada describe el mecanismo de señalización para aclarar esa biología de la enfermedad; no es una base para decisiones individuales de diagnóstico o tratamiento.

History

La UPR se definió por primera vez en levaduras, donde el sensor IRE1 y la inducción transcripcional de chaperonas del RE se identificaron a principios de la década de 1990. Las ramas PERK y ATF6 se caracterizaron posteriormente en metazoos, estableciendo la arquitectura de tres sensores, y trabajos posteriores replantearon la UPR de una simple vía de estrés a un regulador homeostático que también gobierna las decisiones sobre el destino celular.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

¿Qué es el estrés del RE?

El estrés del RE es la condición en la que las proteínas desplegadas o mal plegadas se acumulan en el retículo endoplasmático porque la demanda de plegamiento excede la capacidad del orgánulo, lo que activa la respuesta a proteínas desplegadas.

¿Cómo puede la misma vía proteger y matar a la célula?

Cuando el estrés del RE es leve y transitorio, la UPR restaura la homeostasis del plegamiento, pero cuando el estrés es severo o prolongado, los mismos sensores reprograman su señalización hacia la apoptosis, por lo que el resultado depende de la intensidad y duración del estrés.