Control de Calidad y Degradación de Proteínas
El control de calidad de las proteínas es el conjunto de sistemas celulares que supervisan si las proteínas están correctamente plegadas y son necesarias, y que eliminan aquellas que están mal plegadas, dañadas o que ya no se requieren. Las dos principales rutas de degradación son el sistema ubiquitina-proteasoma, que marca proteínas individuales para su destrucción, y la autofagia, que entrega cargas más voluminosas al lisosoma. Junto con la síntesis y el plegamiento, estos sistemas mantienen el proteoma en equilibrio.
Definition
El control de calidad y la degradación de proteínas es la vigilancia y eliminación celular de proteínas, en la que las proteínas mal plegadas, dañadas o excedentes son reconocidas y dirigidas a la destrucción, principalmente a través del sistema ubiquitina-proteasoma y la autofagia, manteniendo el equilibrio general del proteoma (proteostasis).
Scope
Este tema cubre cómo las células reconocen proteínas defectuosas o excedentes, la vía ubiquitina-proteasoma, la degradación lisosomal y la autofagia, la respuesta a proteínas desplegadas del retículo endoplasmático y el concepto de proteostasis. Es una referencia molecular y no proporciona orientación clínica.
Core questions
- ¿Cómo reconoce una célula una proteína que debe ser destruida?
- ¿Cómo selecciona y degrada proteínas individuales el sistema ubiquitina-proteasoma?
- ¿Cuándo se utiliza la autofagia en lugar del proteasoma?
- ¿Cómo responde la célula cuando se acumulan proteínas mal plegadas?
Key concepts
- Control de calidad de proteínas
- Sistema ubiquitina-proteasoma
- Cascada enzimática E1-E2-E3
- Proteasoma 26S
- Autofagia y el lisosoma
- Degradación asociada al RE
- Respuesta a proteínas desplegadas
- Proteostasis
Key theories
- Proteólisis mediada por ubiquitina
- La degradación selectiva de proteínas se logra marcando covalentemente los sustratos con cadenas de ubiquitina a través de una cascada enzimática (E1, E2, E3), lo que los señala para su reconocimiento y destrucción por el proteasoma 26S y, por lo tanto, proporciona un recambio regulado y específico del sustrato.
Mechanisms
En el sistema ubiquitina-proteasoma, una cascada enzimática (una E1 activadora, una E2 conjugadora y una ligasa E3 selectora de sustrato) une cadenas de ubiquitina a las proteínas diana, que el proteasoma 26S luego reconoce y degrada en péptidos (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001). El material más voluminoso o agregado y los orgánulos completos son, en cambio, encerrados y entregados al lisosoma por autofagia (Mizushima & Komatsu, 2011). En el retículo endoplasmático, la acumulación de proteínas mal plegadas desencadena la respuesta a proteínas desplegadas, que ajusta la capacidad de plegamiento y la degradación (Ron & Walter, 2007). Estas vías actúan conjuntamente dentro de la red de proteostasis para mantener los niveles y la calidad de las proteínas en equilibrio (Balch et al., 2008).
Clinical relevance
La degradación alterada y la acumulación de proteínas mal plegadas son características estudiadas en enfermedades neurodegenerativas y otras afecciones, y el proteasoma es en sí mismo un objetivo de investigación farmacológica. Esta entrada describe los mecanismos normales y su relevancia general; no es una base para el diagnóstico o tratamiento individual.
History
El descubrimiento a finales del siglo XX de que el marcaje con ubiquitina dirige la degradación regulada de proteínas, reconocido con el Premio Nobel de Química de 2004, estableció la proteólisis selectiva como un proceso controlado (Hershko & Ciechanover, 1998). El trabajo sobre la autofagia, reconocido con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2016 (Mizushima & Komatsu, 2011), y sobre la respuesta a proteínas desplegadas (Ron & Walter, 2007) extendió el control de calidad a la degradación masiva y la señalización del estrés, consolidando el marco moderno de la proteostasis.
Key figures
- Aaron Ciechanover
- Avram Hershko
- Irwin Rose
- Cecile Pickart
- Yoshinori Ohsumi
- Peter Walter
Related topics
Seminal works
- hershko-1998
- mizushima-2011
- balch-2008
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre el proteasoma y la autofagia?
- El proteasoma degrada proteínas individuales que han sido marcadas con ubiquitina, mientras que la autofagia engloba cargas más grandes, incluyendo agregados y orgánulos completos, y las entrega al lisosoma. Son rutas de degradación complementarias.
- ¿Por qué una célula destruye proteínas que acaba de fabricar?
- La eliminación de proteínas mal plegadas, dañadas o que ya no son necesarias previene la acumulación dañina y permite que la célula regule los niveles de proteínas en respuesta a sus necesidades, manteniendo el proteoma en equilibrio.