Modificación Covalente de Enzimas

La modificación covalente de enzimas es la regulación de la actividad enzimática mediante la formación o ruptura de enlaces covalentes en la enzima, como la unión de grupos químicos o la escisión de la cadena polipeptídica. A diferencia de la unión no covalente de los efectores alostéricos, estos cambios son realizados y revertidos por otras enzimas y pueden persistir hasta que se deshacen activamente, proporcionando una capa de control duradera.

Definition

La modificación covalente de enzimas es la regulación de una enzima mediante la formación o escisión, catalizadas por enzimas, de enlaces covalentes en la propia enzima, incluyendo la adición reversible de grupos químicos, la conjugación de modificadores polipeptídicos como la ubiquitina, y la escisión proteolítica irreversible de precursores inactivos.

Scope

Esta entrada abarca las principales formas de control covalente: las transferencias de grupos reversibles, como la fosforilación; la unión de modificadores más grandes, como la ubiquitina; y la activación proteolítica irreversible de cimógenos. Se enmarcan estos mecanismos como reguladores en enzimología y no se ofrece orientación clínica o farmacológica.

Core questions

• ¿En qué se diferencia la modificación covalente del control alostérico no covalente?
• ¿Qué modificaciones son reversibles y cuáles son esencialmente unidireccionales?
• ¿Cómo convierte la escisión proteolítica un cimógeno inactivo en una enzima activa?
• ¿Cómo controla el marcaje de una enzima con ubiquitina su actividad y vida útil?

Key concepts

• Transferencia de grupos reversible (p. ej., fosforilación, acetilación)
• Formas enzimáticas interconvertibles
• Ubiquitinación y otros modificadores polipeptídicos
• Activación proteolítica de cimógenos
• Modificación irreversible versus reversible
• Degradación proteica regulada

Mechanisms

El control covalente opera a través de varias químicas distintas. Las transferencias de grupos reversibles, de las cuales la fosforilación es el prototipo, añaden pequeños grupos químicos que pueden ser eliminados por una enzima opuesta, permitiendo que la misma proteína alterne entre formas activas e inactivas. También se pueden conjugar modificadores más grandes: la ubiquitina se une a las proteínas diana a través de una cascada de enzimas activadoras, conjugadoras y ligadoras, marcando la diana para una actividad, localización o degradación alteradas por el proteasoma. Un modo separado, esencialmente irreversible, es la activación proteolítica, en la que un precursor inactivo (un cimógeno) es escindido en sitios específicos para producir la enzima activa; debido a que el enlace se rompe, este interruptor es unidireccional y se utiliza cuando se necesita una activación decisiva y comprometida, como en las enzimas digestivas y la coagulación sanguínea. Juntos, estos mecanismos covalentes proporcionan a las células controles que van desde rápidamente reversibles hasta permanentes.

Clinical relevance

Las modificaciones covalentes, como la ubiquitinación y la activación de cimógenos, son fundamentales para procesos que incluyen el recambio proteico, la digestión y la coagulación, lo que convierte el tema en un pilar de la bioquímica en medicina. Esta entrada describe estos mecanismos como referencia y no constituye una base para el diagnóstico o las decisiones de tratamiento.

History

La idea de que las enzimas existen en formas interconvertibles modificadas covalentemente surgió del descubrimiento de la fosforilación reversible por Krebs y Fischer y fue generalizada en la revisión de Krebs y Beavo de 1979. Paralelamente, la elucidación del sistema ubiquitina-proteasoma a finales del siglo XX reveló un mecanismo distinto de marcaje covalente, revisado por Pickart y posteriormente por Zheng y Shabek, que controla la abundancia de enzimas a través de la degradación regulada. La activación proteolítica de los cimógenos ya había sido reconocida anteriormente en el estudio de las enzimas digestivas y de la coagulación, completando el panorama del control covalente.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Cecile Pickart
• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• pickart-2001
• zheng-shabek-2017

Frequently asked questions

¿Es siempre reversible la modificación covalente de enzimas?

No. Las transferencias de grupos, como la fosforilación, son reversibles, pero la activación proteolítica de un cimógeno rompe un enlace peptídico y es esencialmente irreversible.

¿Qué es un cimógeno?

Un cimógeno es un precursor enzimático inactivo que se activa solo después de la escisión covalente específica de una parte de su cadena polipeptídica.