Estratificación poblacional y diversidad genética humana

La diversidad genética humana está estructurada: las frecuencias alélicas varían de forma sistemática según la geografía y la ascendencia, de modo que las poblaciones se diferencian en lugar de ser un único acervo indiviso. La estratificación poblacional se refiere a esta estructura y al sesgo que puede introducir en los estudios genéticos cuando los casos y los controles difieren sistemáticamente en su ascendencia.

Definition

La estratificación poblacional es la presencia de diferencias sistemáticas en las frecuencias alélicas entre subpoblaciones dentro de una muestra, que surgen de una ascendencia distinta; la diversidad genética aquí se refiere a cómo esa variación se reparte dentro y entre las poblaciones humanas.

Scope

La entrada cubre las medidas de diferenciación genética entre poblaciones, el patrón general de la diversidad humana mundial y la estratificación como factor de confusión en los estudios de asociación, junto con los métodos utilizados para detectarla y corregirla. Es un tema metodológico y descriptivo y evita cualquier interpretación clínica o social de las categorías poblacionales.

Core questions

• ¿Cómo se cuantifica la diferenciación genética entre poblaciones?
• ¿Cómo se reparte la variación genética humana dentro y entre las poblaciones?
• ¿Cómo sesga la estratificación poblacional los estudios de asociación genética?
• ¿Cómo se detecta y corrige estadísticamente la estratificación?

Key concepts

• Estadísticas F y FST
• Diversidad dentro vs. entre poblaciones
• Aislamiento por distancia
• Componentes principales de la ascendencia
• Confusión en estudios de asociación
• Paneles de poblaciones de referencia

Key theories

Estadísticas F y la partición de la diversidad

Las estadísticas F jerárquicas de Wright, formalizadas para su estimación por Nei y por Weir y Cockerham, dividen la varianza genética en componentes dentro y entre poblaciones; FST resume la proporción de la diversidad total atribuible a las diferencias entre poblaciones y es la medida estándar de diferenciación.

Mechanisms

La diferenciación se acumula a medida que la deriva, la migración limitada y la selección local hacen que las frecuencias alélicas diverjan entre poblaciones; la proporción de la diversidad total atribuible a las diferencias entre poblaciones se capta mediante FST. En los humanos, la mayor parte de la variación genética reside dentro de las poblaciones, con un componente menor pero estructurado entre ellas que sigue la geografía. En los estudios de asociación, si la ascendencia difiere entre los casos y los controles y también se correlaciona con la frecuencia alélica, surgen asociaciones espurias; los métodos que resumen la ascendencia —notablemente el análisis de componentes principales de genotipos a nivel de todo el genoma— se utilizan para detectar y ajustar esta estratificación.

Clinical relevance

Tener en cuenta la estructura poblacional es esencial para la validez de los estudios de asociación genética que informan el conocimiento médico, porque la estratificación no corregida puede generar asociaciones falsas. La conciencia de la diversidad también influye en la transferibilidad de los hallazgos genómicos entre poblaciones. Esta entrada describe la estructura poblacional como una consideración metodológica y no es una base para decisiones individuales de diagnóstico o tratamiento.

Evidence & guidelines

La estimación de la diferenciación se basa en el análisis de la diversidad génica de Nei y en las estadísticas F de Weir-Cockerham, mientras que los estudios a nivel de todo el genoma de la variación humana mundial y los grandes paneles de referencia describen la estructura empírica de la diversidad humana. La corrección por componentes principales es un método estándar para manejar la estratificación en los estudios de asociación.

History

Wright introdujo las estadísticas F para describir poblaciones estructuradas, y Nei y luego Weir y Cockerham proporcionaron estimadores prácticos. Los debates sobre cómo se reparte la variación humana se remontan al trabajo de Lewontin en la década de 1970; la genotipificación a nivel de todo el genoma mapeó posteriormente las relaciones humanas mundiales en detalle, y los métodos de componentes principales se convirtieron en estándar para controlar la estratificación una vez que surgieron grandes conjuntos de datos de genotipos.

Key figures

• Sewall Wright
• Masatoshi Nei
• Bruce Weir
• David Reich
• Alkes Price

Seminal works

• nei-1973
• weir-cockerham-1984
• price-2006

Frequently asked questions

¿Qué mide realmente FST?

FST es la proporción de la diversidad genética total que se debe a las diferencias en la frecuencia alélica entre poblaciones en lugar de la variación dentro de ellas; valores cercanos a cero indican poca diferenciación, y valores mayores indican más.

¿Por qué la estratificación poblacional es un problema en los estudios de asociación?

Si la proporción de diferentes ascendencias difiere entre los casos y los controles, cualquier variante cuya frecuencia también varíe con la ascendencia puede parecer asociada con el rasgo incluso cuando no tiene un papel causal, por lo que la estratificación debe detectarse y corregirse.