Espectro de frecuencia alélica y espectro de frecuencia de sitio
El espectro de frecuencia alélica (o de sitio) es la distribución de las frecuencias de variantes en una muestra: contabiliza cuántos sitios variables tienen un alelo presente en una copia, dos copias, y así sucesivamente a lo largo de la muestra. Dado que la historia demográfica y la selección natural dejan cada una una huella distintiva en esta distribución, el espectro se considera uno de los resúmenes más informativos de los datos genéticos poblacionales.
Definition
El espectro de frecuencia de sitio es la distribución, a través de todos los sitios variables en una muestra, del recuento del alelo derivado (o minoritario); equivalentemente, tabula cuántos sitios tienen cada frecuencia alélica posible en la muestra.
Scope
Esta entrada abarca la definición del espectro de frecuencia plegado y desplegado, su expectativa bajo modelos neutrales y su uso como objetivo para la inferencia demográfica y de selección. Es un tema metodológico y no proporciona una interpretación clínica de ninguna frecuencia de variante específica.
Core questions
- ¿Cómo se define el espectro de frecuencia para una muestra de secuencias?
- ¿Qué aspecto tiene el espectro bajo una población neutral de tamaño constante?
- ¿Cómo distorsionan el espectro el crecimiento poblacional, los cuellos de botella y la selección?
- ¿Cómo se utiliza el espectro para ajustar modelos demográficos?
Key concepts
- Espectro plegado vs. desplegado
- Alelos derivados y ancestrales
- Exceso de variantes raras
- D de Tajima
- Inferencia demográfica
- Efecto del crecimiento poblacional en la variación rara
Key theories
- Expectativa coalescente del espectro de frecuencia
- Bajo el coalescente neutral estándar, el número esperado de sitios con un alelo derivado presente i veces es proporcional a 1/i, lo que produce un exceso característico de variantes raras; las desviaciones de esta expectativa, resumidas por estadísticos como la D de Tajima, se utilizan para detectar cambios demográficos o selección.
Mechanisms
Cada sitio segregante contribuye con su recuento de alelos de la muestra al espectro. Bajo el coalescente neutral, el espectro esperado tiende a estar fuertemente ponderado hacia las variantes raras, y los eventos demográficos lo remodelan de manera predecible: el crecimiento poblacional reciente infla el recuento de variantes muy raras, mientras que los cuellos de botella las agotan. La selección también desplaza el espectro localmente. Los métodos de inferencia ajustan modelos demográficos o de selección al hacer coincidir el espectro observado con su expectativa, y la secuenciación profunda de grandes muestras ha mostrado una abundancia de variantes codificantes raras consistentes con un crecimiento poblacional humano reciente y rápido.
Clinical relevance
El espectro de frecuencia subyace a los umbrales de frecuencia alélica utilizados al filtrar variantes en genómica clínica, ya que la rareza de una variante en poblaciones de referencia es parte de cómo se sopesa su significado potencial. Esta entrada explica la distribución de frecuencias a nivel poblacional y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.
Evidence & guidelines
La expectativa neutral del espectro se remonta a la teoría coalescente y al estadístico de prueba de Tajima, mientras que los estudios empíricos de exomas humanos y los marcos de inferencia demográfica demuestran cómo se utiliza el espectro observado para reconstruir la historia poblacional y caracterizar la carga de variantes raras.
History
El espectro de frecuencia surgió de la teoría de difusión y coalescente como un resumen compacto de los datos de polimorfismo. Con la secuenciación a escala de genoma y exoma, se convirtió en un objetivo de inferencia práctico, y los análisis de grandes muestras humanas a principios de la década de 2010 utilizaron el espectro para demostrar un crecimiento explosivo reciente y el exceso resultante de variantes raras.
Key figures
- Fumio Tajima
- Simon Gravel
- Laurent Excoffier
- Carlos Bustamante
Related topics
Seminal works
- tajima-1989
- gravel-2011
- tennessen-2012
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre el espectro plegado y el desplegado?
- El espectro desplegado distingue el alelo derivado del ancestral, lo que requiere conocer qué alelo es ancestral; el espectro plegado, utilizado cuando se desconoce el estado ancestral, en cambio, contabiliza el recuento del alelo minoritario.
- ¿Por qué el espectro de frecuencia muestra tantas variantes raras?
- Incluso bajo un modelo neutral simple, se espera que las variantes raras predominen, y el crecimiento poblacional humano reciente ha amplificado esto aún más, produciendo un gran exceso de variantes muy raras en muestras grandes.