Efectos fuera de objetivo y polifarmacología

Pocos fármacos se unen exclusivamente a su objetivo previsto. Los efectos fuera de objetivo (off-target) son las consecuencias farmacológicas de la interacción de un fármaco con otras proteínas, y pueden ser desventajas —fuentes de toxicidad— o, cuando se aprovechan deliberadamente, ventajas. La polifarmacología es el estudio y el diseño intencional de moléculas que actúan sobre varios objetivos simultáneamente, redefiniendo la acción de los fármacos desde pares aislados de 'llave y cerradura' a una red conectada de interacciones.

Definition

Los efectos fuera de objetivo son las acciones de un fármaco que resultan de la unión a objetivos moleculares distintos del previsto; la polifarmacología es la propiedad —o estrategia de diseño— por la cual un solo fármaco actúa deliberada o incidentalmente sobre múltiples objetivos para producir su efecto general.

Scope

Este tema abarca los orígenes de la unión fuera de objetivo, cómo se mapea y predice, la distinción entre desventaja y oportunidad, y la estrategia deliberada de la polifarmacología, incluyendo la farmacología de redes y el reposicionamiento de fármacos. Es una entrada de referencia y educativa y no ofrece consejos de prescripción o tratamiento.

Core questions

• ¿Por qué la mayoría de los fármacos se unen a más de un objetivo?
• ¿Cómo se detectan, mapean y predicen las interacciones fuera de objetivo?
• ¿Cuándo la actividad fuera de objetivo se convierte en un riesgo para la seguridad y cuándo en una oportunidad?
• ¿Qué es la farmacología de redes y cómo difiere del modelo de 'un fármaco, un objetivo'?
• ¿Cómo la actividad fuera de objetivo permite el reposicionamiento de fármacos?

Key concepts

• Unión fuera de objetivo
• Promiscuidad de objetivos
• Espacio farmacológico
• Farmacología de redes
• Fármacos multi-objetivo (multi-ligando)
• Predicción de objetivos de efectos secundarios
• Reposicionamiento / reutilización de fármacos

Mechanisms

La unión fuera de objetivo ocurre porque los sitios de unión en proteínas no relacionadas pueden compartir suficiente forma y química para acomodar la misma molécula, por lo que la actividad de un fármaco se distribuye a través de una región del 'espacio farmacológico' en lugar de confinarse a un solo objetivo (Paolini et al., 2006). Los métodos computacionales y de biología química pueden predecir qué objetivos secundarios es probable que alcance un fármaco, y las pruebas a gran escala han confirmado que las interacciones fuera de objetivo predichas con frecuencia corresponden a los efectos secundarios observados (Lounkine et al., 2012). La visión de la farmacología de redes trata los fármacos y los objetivos como un sistema interconectado en el que una perturbación se propaga a través de la red, lo que explica tanto la toxicidad fuera de objetivo como motiva el diseño intencional de agentes multi-objetivo (Hopkins, 2008). La misma promiscuidad subyace al reposicionamiento de fármacos, donde la actividad secundaria de un fármaco existente se desarrolla para una nueva indicación (Ashburn & Thor, 2004).

Clinical relevance

La actividad fuera de objetivo es parte de cómo se comprenden los efectos inesperados de un fármaco —tanto adversos como beneficiosos—, y los conceptos de polifarmacología y reposicionamiento informan cómo la literatura farmacológica más amplia razona sobre la acción de los fármacos. Esta entrada es descriptiva y no constituye una base para decisiones individuales de diagnóstico o tratamiento.

Evidence & guidelines

La escala de las interacciones fármaco-objetivo se ha cuantificado mediante encuestas de recuento de objetivos (Overington et al., 2006) y mediante el mapeo quimiogenómico del espacio farmacológico (Paolini et al., 2006), mientras que estudios sistemáticos de predicción y prueba (Lounkine et al., 2012) proporcionan evidencia experimental de que las predicciones fuera de objetivo rastrean efectos secundarios reales. Estas son síntesis de investigación descriptivas y estudios primarios, más que guías de práctica clínica.

History

El ideal de 'un fármaco, un objetivo' dominó el descubrimiento de fármacos del siglo XX, pero la evidencia acumulada de unión promiscua, junto con la capacidad de la era genómica para perfilar un compuesto contra muchos objetivos, cambió el panorama. El mapeo del 'espacio farmacológico' (Paolini et al., 2006) y la formulación de la farmacología de redes (Hopkins, 2008) redefinieron la actividad fuera de objetivo de una aberración a una característica intrínseca de la acción de los fármacos, y el reconocimiento de que las actividades secundarias podrían desarrollarse en nuevas indicaciones estableció el reposicionamiento de fármacos (Ashburn & Thor, 2004) como una estrategia distinta.

Debates

¿Es la polifarmacología un problema a minimizar o una estrategia a explotar?

La actividad fuera de objetivo es una fuente importante de toxicidad, lo que aboga por fármacos más limpios y selectivos; sin embargo, para enfermedades complejas, actuar sobre varios objetivos puede superar a un agente de un solo objetivo, por lo que la decisión de suprimir o diseñar para una acción multi-objetivo depende del contexto terapéutico.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

¿Es un efecto fuera de objetivo lo mismo que un efecto secundario?

Se superponen, pero no son idénticos: un efecto fuera de objetivo se define por su causa molecular (unión a una proteína distinta del objetivo previsto), mientras que un efecto secundario es cualquier efecto clínico no deseado, que puede derivar tanto de la unión fuera de objetivo como de la propia acción sobre el objetivo.

¿Cómo puede la misma molécula que trata una enfermedad ser reposicionada para otra?

Dado que la mayoría de los fármacos se unen a varios objetivos, una interacción secundaria que es irrelevante o no deseada en la indicación original puede ser terapéuticamente útil para una condición diferente, lo cual es la base del reposicionamiento de fármacos.