Identificación de dianas farmacológicas
La identificación de dianas farmacológicas es la primera etapa del descubrimiento racional: consiste en la selección de la molécula biológica —generalmente una proteína como un receptor, una enzima o un canal iónico— cuya modulación se espera que produzca un efecto terapéutico. Se complementa naturalmente con la validación de dianas, que recopila evidencia de que la interacción con la diana seleccionada realmente altera la enfermedad. Dado que cada paso posterior se basa en esta elección, una diana mal seleccionada o débilmente validada es una causa principal de fracaso en etapas posteriores.
Definition
La identificación de dianas farmacológicas es el proceso de seleccionar la entidad biológica, generalmente una proteína, cuya modulación se hipotetiza que es terapéuticamente beneficiosa; la validación de dianas es la acumulación de evidencia de que la modulación de esa entidad afecta la enfermedad según lo previsto.
Scope
Este tema aborda qué hace que una molécula sea una diana farmacológica creíble, el concepto de farmacabilidad (druggability) y el genoma farmacable, la distinción entre identificar y validar una diana, y las fuentes de evidencia (genética, bioquímica, farmacológica) utilizadas para respaldar una diana. Es un tratamiento de referencia y no proporciona orientación clínica o de prescripción.
Core questions
- ¿Qué hace que una molécula biológica sea una diana plausible y farmacable?
- ¿Cómo se establece y valida el vínculo de una diana con la enfermedad?
- ¿Sobre cuántas dianas moleculares distintas actúan realmente los fármacos existentes?
- ¿Qué evidencia (genética, química, fenotípica) respalda mejor una diana antes de invertir en el cribado?
Key concepts
- Farmacabilidad (Druggability)
- Genoma farmacable
- Validación de dianas
- Receptores, enzimas, canales iónicos y transportadores como dianas
- Validación genética y química
- Efectos en diana (on-target) versus fuera de diana (off-target)
Key theories
- El genoma farmacable
- Solo un subconjunto de productos génicos humanos posee sitios de unión capaces de unirse a moléculas pequeñas similares a fármacos con una afinidad útil; la estimación de este subconjunto 'farmacable' y su solapamiento con los genes modificadores de enfermedades, enmarca qué dianas son realmente perseguibles.
Mechanisms
Las dianas se proponen a partir de diversas fuentes: la biología de la enfermedad, asociaciones genéticas, patrones de expresión y farmacología observada. Una diana candidata se evalúa por su farmacabilidad (druggability) —si posee un sitio de unión capaz de acomodar una molécula similar a un fármaco— y por su vínculo causal con la enfermedad. La validación reúne evidencia convergente: perturbación genética (eliminación génica (knockout), silenciamiento génico (knockdown)), modulación farmacológica con compuestos de herramienta, y la demostración de que la interacción con la diana cambia un resultado relevante para la enfermedad. Los análisis de las dianas moleculares de los fármacos aprobados muestran que la farmacopea comercializada actúa sobre un número relativamente pequeño de dianas distintas, lo que motiva tanto la búsqueda de nuevas dianas farmacables como modera las expectativas sobre cuántas existen.
Clinical relevance
La elección de la diana determina en última instancia el mecanismo de acción previsto de un fármaco y gran parte de su selectividad y perfil de efectos secundarios, por lo que comprender la identificación de dianas ayuda a explicar por qué las clases de medicamentos se comportan como lo hacen. Esta entrada es educativa y describe cómo se seleccionan las dianas; no es una guía para el diagnóstico o tratamiento.
Evidence & guidelines
La evidencia aquí es metodológica y analítica, más que de ensayos clínicos. Los puntos de referencia clave son las estimaciones del genoma farmacable y los recuentos de las dianas moleculares distintas de los fármacos aprobados, junto con análisis retrospectivos de cómo las dianas validadas contribuyeron a medicamentos exitosos.
History
Antes de que la biología molecular hiciera accesibles proteínas específicas, los fármacos a menudo se descubrían sin una diana definida. La secuenciación del genoma humano impulsó estimaciones formales de cuántos productos génicos podrían ser farmacables, y el concepto de genoma farmacable de Hopkins y Groom (2002) proporcionó al campo un vocabulario para priorizar dianas. Los recuentos posteriores de dianas de fármacos comercializados refinaron la comprensión de cuánto de ese potencial se había realizado.
Debates
- ¿Cómo se logra mejor la validación de dianas?
- La evidencia genética, química y fenotípica tienen cada una sus limitaciones, y una diana validada por un método puede fallar cuando es modulada por un fármaco; la fuerza y la combinación de la evidencia de validación necesaria antes de comprometer recursos sigue siendo un juicio práctico.
Key figures
- Andrew Hopkins
- Colin Groom
- John Overington
Related topics
Seminal works
- hopkins-groom-2002
- overington-2006
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre la identificación de dianas y la validación de dianas?
- La identificación es la elección de la molécula biológica sobre la que actuar; la validación es la recopilación de evidencia de que la modulación de esa molécula realmente cambia la enfermedad como se esperaba.
- ¿Qué significa que una diana sea 'farmacable' (druggable)?
- Una diana farmacable posee un sitio de unión capaz de unirse a una molécula similar a un fármaco con suficiente afinidad para producir un efecto útil; no todas las proteínas relevantes para la enfermedad son farmacables en este sentido.