Selectividad Terapéutica y Efectos Fuera del Objetivo
La selectividad terapéutica describe el grado en que un fármaco actúa sobre su objetivo molecular previsto, mientras que respeta otros objetivos en el cuerpo. Los efectos fuera del objetivo son lo contrario: interacciones con proteínas distintas de la prevista. Dado que pocos fármacos son perfectamente selectivos, el equilibrio entre el beneficio en el objetivo y la acción fuera del objetivo es una idea central de la farmacodinámica y un determinante recurrente tanto de la eficacia como del daño.
Definition
La selectividad terapéutica es la propiedad de un fármaco para producir su efecto farmacológico previsto a exposiciones muy por debajo de aquellas que activan objetivos no deseados o producen daño; los efectos fuera del objetivo son las consecuencias farmacológicas de la unión de un fármaco a objetivos moleculares distintos de aquel para el que se está utilizando.
Scope
Esta área examina cómo se concibe y cuantifica la selectividad en farmacología: el índice terapéutico y el margen de seguridad que expresan la brecha entre exposiciones efectivas y tóxicas; la selectividad entre isoformas objetivo estrechamente relacionadas; el fenómeno amplio de la unión fuera del objetivo y la polifarmacología intencional; y las formas mecánicas en que las acciones fuera del objetivo y en el objetivo se traducen en efectos secundarios y reacciones adversas. Es una descripción general de referencia; los detalles esenciales se encuentran en los temas secundarios. Trata la selectividad como un concepto farmacodinámico, no como una guía de prescripción clínica.
Sub-topics
Core questions
- ¿Qué significa que un fármaco sea selectivo y selectivo en relación con qué?
- ¿Cómo se expresa cuantitativamente la separación entre los efectos beneficiosos y perjudiciales de un fármaco?
- ¿Por qué la mayoría de los fármacos son promiscuos hasta cierto punto, uniéndose a más de un objetivo?
- ¿Cuándo es la actividad fuera del objetivo una desventaja y cuándo se puede explotar deliberadamente la acción multiobjetivo?
- ¿Cómo dan lugar las interacciones en el objetivo y fuera del objetivo a efectos secundarios y reacciones adversas?
Key concepts
- Selectividad (acción en el objetivo vs. fuera del objetivo)
- Índice terapéutico y margen de seguridad
- Discriminación de isoformas objetivo
- Unión fuera del objetivo y promiscuidad
- Polifarmacología y farmacología de redes
- Efectos adversos en el objetivo vs. fuera del objetivo
- Compromiso entre selectividad, eficacia y toxicidad
Mechanisms
La selectividad surge de la complementariedad entre un fármaco y el sitio de unión de su objetivo previsto en relación con otras proteínas; pequeñas diferencias en la afinidad de unión entre objetivos relacionados se traducen en la selectividad que se observa en el tejido y en el organismo completo. Ningún fármaco es infinitamente selectivo, por lo que a una exposición suficientemente alta se activan objetivos secundarios, razón por la cual la selectividad es siempre relativa a una ventana de concentración. La unión fuera del objetivo se mapea en un 'espacio farmacológico' en el que los fármacos y los objetivos forman una red conectada en lugar de pares aislados (Paolini et al., 2006), una visión formalizada como farmacología de redes (Hopkins, 2008). La misma perspectiva de red explica tanto la toxicidad no deseada fuera del objetivo como el uso deliberado de fármacos multiobjetivo.
Clinical relevance
La selectividad de un fármaco determina cómo se entienden sus beneficios y daños: un margen estrecho entre la exposición efectiva y tóxica, o una fuerte actividad fuera del objetivo, es parte de cómo los clínicos y los reguladores razonan sobre el perfil de riesgo de un fármaco. Esta área describe esos conceptos para referencia y evaluación de la evidencia; no proporciona consejos de dosificación, monitoreo o tratamiento individualizado.
Evidence & guidelines
El número y la conectividad de los objetivos farmacológicos se han mapeado repetidamente: Overington et al. (2006) estimaron el recuento de objetivos moleculares de los fármacos aprobados, y encuestas posteriores lo refinaron. Estos análisis descriptivos, junto con síntesis de libros de texto como la Farmacología de Rang y Dale, forman la base de referencia para esta área en lugar de las guías de práctica clínica.
History
La idea de un fármaco selectivo se remonta a la noción de Paul Ehrlich de la 'bala mágica', un agente que ataca solo el objetivo causante de la enfermedad. La farmacología de receptores del siglo XX dio a la selectividad una base cuantitativa en la afinidad de unión y la relación dosis-respuesta. La era genómica y quimiogenómica luego redefinió la selectividad como una propiedad de posición dentro de una red de interacciones fármaco-objetivo, con un mapeo a gran escala del 'espacio farmacológico' (Paolini et al., 2006) y la articulación de la farmacología de redes (Hopkins, 2008) mostrando que la promiscuidad es la regla más que la excepción.
Debates
- ¿Es siempre deseable la máxima selectividad?
- El ideal clásico de 'un fármaco, un objetivo' ha sido desafiado por la farmacología de redes, que argumenta que para algunas enfermedades un grado controlado de acción multiobjetivo es más efectivo que una selectividad exquisita; la selectividad óptima, por lo tanto, depende de la enfermedad y la biología del objetivo en lugar de ser maximizada uniformemente.
Key figures
- Andrew L. Hopkins
- John P. Overington
- Paul Ehrlich
Related topics
- Índice Terapéutico y Margen de Seguridad
- Selectividad del blanco y discriminación de isoformas
- Efectos fuera de objetivo y polifarmacología
- Efectos Secundarios y Mecanismos de Reacciones Adversas
- Selectividad Terapéutica y Toxicidad
- Efectos Fuera de Objetivo y Polifarmacología
- Relaciones Dosis-Respuesta y Farmacodinámica
Seminal works
- paolini-2006
- hopkins-2008
- overington-2006
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre selectividad y especificidad?
- En el uso farmacológico común, la selectividad se refiere a la preferencia relativa de un fármaco por un objetivo sobre otros dentro de un rango de exposición definido, mientras que la especificidad es la noción más estricta de actuar solo sobre un único objetivo; dado que la verdadera especificidad es rara, la selectividad es el concepto más útil y gradual.
- ¿Son siempre dañinos los efectos fuera del objetivo?
- No. La unión fuera del objetivo puede causar toxicidad no deseada, pero también puede explotarse deliberadamente: la misma molécula puede afectar varios objetivos relevantes para la enfermedad, lo cual es la base de la polifarmacología y de la búsqueda de nuevos usos para fármacos existentes.