Selectividad del blanco y discriminación de isoformas

Muchos blancos farmacológicos existen como familias de isoformas, subtipos o isozimas estrechamente relacionadas —por ejemplo, los subtipos de un receptor o las isoformas de una enzima— que difieren sutilmente en estructura, pero a menudo de manera significativa en su función fisiológica. La selectividad del blanco es la preferencia de un fármaco por su blanco previsto sobre otros relacionados; la discriminación de isoformas es la capacidad más fina para distinguir entre miembros de la misma familia, lo que puede ser la diferencia entre un efecto deseado y uno no deseado.

Definition

La discriminación de isoformas es el grado en que un fármaco se une y modula un miembro de una familia de blancos estrechamente relacionados (un subtipo de receptor, una isoforma enzimática o una isozima) con preferencia sobre los demás, determinado por las diferencias en la estructura del sitio de unión entre los miembros de la familia.

Scope

Este tema cubre cómo los fármacos discriminan entre subtipos de receptores, isoformas enzimáticas y blancos proteicos estrechamente relacionados, la base estructural de esa discriminación y ejemplos prácticos como la selectividad de la ciclooxigenasa-2 y la selectividad de los inhibidores de quinasas. Es una entrada de referencia y educativa; no proporciona consejos de prescripción o tratamiento.

Core questions

• ¿Por qué tantos blancos farmacológicos existen como familias de subtipos o isoformas relacionadas?
• ¿Qué características estructurales permiten que un fármaco distinga una isoforma de otra?
• ¿Cómo se mide y se informa la selectividad de isoformas?
• ¿Qué pueden enseñar los ejemplos selectivos y no selectivos sobre los beneficios y límites de la discriminación?

Key concepts

• Subtipo de receptor
• Isoforma enzimática / isozima
• Complementariedad del sitio de unión
• Relación de selectividad / selectividad de pliegue
• Selectividad de ciclooxigenasa-1 vs. ciclooxigenasa-2
• Perfilado de selectividad de inhibidores de quinasas
• Ligando selectivo de subtipo

Mechanisms

La discriminación de isoformas surge porque los miembros de una familia de blancos, aunque homólogos, difieren en los residuos que recubren o están cerca de su bolsillo de unión; un fármaco cuya forma y química exploten esas diferencias se unirá a una isoforma con mayor afinidad que a otra. La selectividad se expresa cuantitativamente como una relación de afinidades de unión o potencias inhibitorias entre isoformas. Dos ilustraciones bien estudiadas son las enzimas ciclooxigenasa, donde se desarrollaron agentes que inhiben preferentemente la COX-2 sobre la COX-1 para separar la acción antiinflamatoria de los efectos gástricos (FitzGerald & Patrono, 2001), y las proteínas quinasas, donde el perfilado a gran escala ha cuantificado cuán amplia o estrechamente los inhibidores distribuyen su actividad en la familia de las quinasas (Karaman et al., 2008). Muchos blancos fisiológicamente importantes, como los receptores acoplados a proteínas G, comprenden numerosos subtipos, por lo que los ligandos selectivos de subtipo son un objetivo principal de la química medicinal (Sriram & Insel, 2018).

Clinical relevance

Si un fármaco discrimina entre isoformas es parte de cómo se entiende su probable efecto y patrón de efectos secundarios —por ejemplo, la razón detrás de los agentes preferenciales de COX-2. Esta entrada describe esos mecanismos para referencia y evaluación de la evidencia y no es una base para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

El perfilado cuantitativo de selectividad, ejemplificado para los inhibidores de quinasas por Karaman et al. (2008), y las encuestas de familias de blancos como las de Sriram e Insel (2018) sobre receptores acoplados a proteínas G proporcionan la base de evidencia descriptiva; los textos de farmacología estándar como Rang and Dale's Pharmacology sintetizan los conceptos de subtipo de receptor e isozima. Estos son descriptivos y educativos, más que guías clínicas.

History

El reconocimiento de que los receptores y las enzimas existen como familias de subtipos e isoformas se desarrolló a través de la clasificación de receptores del siglo XX y, más tarde, la clonación molecular, que reveló la base genética de los subtipos que la farmacología clásica había inferido funcionalmente. La historia de la ciclooxigenasa —el descubrimiento de una segunda isoforma, COX-2, y el diseño deliberado de agentes preferenciales para ella— se convirtió en un caso de estudio emblemático de la promesa y los límites de la discriminación de isoformas, y el perfilado de selectividad de alto rendimiento hizo que la amplitud del espectro de blancos de un fármaco fuera directamente medible.

Debates

¿La selectividad de isoformas se traduce de manera fiable en un perfil clínico más limpio?

La experiencia con COX-2 demostró que la selectividad por una isoforma puede modificar, pero no eliminar, los daños de un fármaco, y que separar un efecto de otro a nivel molecular no garantiza una mejora simple en el equilibrio beneficio-riesgo del organismo completo; por lo tanto, hasta qué punto debe buscarse la selectividad de isoformas sigue siendo un juicio caso por caso.

Key figures

• Garret A. FitzGerald
• Carlo Patrono

Seminal works

• karaman-2008
• fitzgerald-patrono-2001
• sriram-2018

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la selectividad del blanco y la discriminación de isoformas?

La selectividad del blanco es la preferencia más amplia de un fármaco por su blanco previsto sobre otros no relacionados, mientras que la discriminación de isoformas es la capacidad más fina de preferir un miembro de una familia de blancos estrechamente relacionados sobre sus parientes casi idénticos.

¿Por qué es difícil seleccionar entre isoformas?

Las isoformas comparten gran parte de su estructura, por lo que sus sitios de unión difieren solo en un pequeño número de residuos; un fármaco debe explotar esas diferencias sutiles, lo cual es químicamente exigente y a menudo solo parcialmente alcanzable.