Loci de Rasgos Cuantitativos de Expresión (eQTL)

Un locus de rasgo cuantitativo de expresión (eQTL) es una región genómica —generalmente marcada por una variante genética— cuyos alelos están estadísticamente asociados con el nivel de expresión de uno o más genes. Al tratar la abundancia de transcritos como un fenotipo cuantitativo, el mapeo de eQTLs vincula el genoma con el transcriptoma y proporciona un mecanismo mediante el cual las variantes no codificantes, incluidas muchas asociadas a enfermedades, pueden influir en la biología al modular la cantidad de expresión de un gen.

Definition

Un locus de rasgo cuantitativo de expresión es un locus en el que la variación genética se asocia con la variación en el nivel de expresión de un gen; el mapeo de eQTLs identifica dichos loci al probar la asociación estadística entre el genotipo y la abundancia de transcritos medida.

Scope

Este tema abarca el concepto y el mapeo de los eQTLs: la distinción entre efectos locales (cis) y distantes (trans), la regresión de la expresión sobre el genotipo, la dependencia del tejido y del tipo celular, y el uso de los eQTLs para interpretar las señales de asociación a nivel de todo el genoma mediante la colocalización. Es una referencia metodológica y conceptual dentro de la transcriptómica y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Qué variantes genéticas están asociadas con el nivel de expresión de qué genes?
• ¿Una variante actúa localmente sobre un gen cercano (cis) o a distancia sobre genes en otras ubicaciones (trans)?
• ¿Cómo varían los efectos de los eQTLs entre tejidos y tipos celulares?
• ¿Cómo pueden los eQTLs ayudar a explicar la función de las variantes no codificantes asociadas a enfermedades?

Key concepts

• Expresión como fenotipo cuantitativo
• Cis-eQTL versus trans-eQTL
• Prueba de asociación genotipo-expresión
• Especificidad de tejido y tipo celular
• Desequilibrio de expresión alélica
• Colocalización con señales de GWAS
• Corrección por pruebas múltiples entre genes y variantes

Mechanisms

El mapeo de eQTLs empareja datos de genotipo con mediciones de transcriptoma de los mismos individuos y, para cada gen, prueba si la expresión varía sistemáticamente con los alelos en variantes cercanas o a nivel de todo el genoma, típicamente mediante regresión. Las variantes cercanas al gen que afectan se denominan cis-eQTLs y a menudo actúan alterando promotores, potenciadores o la estabilidad del transcrito, mientras que los trans-eQTLs actúan a distancia, frecuentemente a través de reguladores intermedios como los factores de transcripción. Debido a que los efectos reguladores son a menudo específicos del contexto, la misma variante puede ser un eQTL en un tejido o tipo celular pero no en otro, como demostraron Dimas y sus colegas para la dependencia del tipo celular y como mapeó el atlas GTEx en muchos tejidos humanos. Cuando un eQTL coincide con una señal de asociación a enfermedad, el análisis de colocalización puede sugerir que la variante influye en el rasgo al regular la expresión de ese gen; estudios de secuenciación de transcriptoma y genoma como los de Lappalainen y sus colegas vincularon además las variantes tanto al nivel de expresión como a la estructura del transcrito.

Clinical relevance

Los eQTLs son fundamentales para interpretar la gran fracción de variantes asociadas a enfermedades que se encuentran en regiones no codificantes, al nominar los genes cuya regulación esas variantes alteran. Como tema de referencia, esta entrada explica cómo se establecen y utilizan en la investigación los vínculos entre genotipo y expresión; no es una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

Los recursos de referencia incluyen estudios de eQTLs poblacionales (Dimas y sus colegas; Lappalainen y sus colegas) y el atlas GTEx, que en conjunto definen enfoques estándar para el mapeo cis/trans, la especificidad tisular y la integración con estudios de asociación. Estas son referencias metodológicas en lugar de guías clínicas.

History

La idea de tratar la expresión génica como un rasgo cuantitativo heredable se afianzó en la década de 2000, a medida que la genotipificación a nivel de todo el genoma se combinó con el perfilado de expresión para mapear variantes reguladoras cis y trans. Estudios hasta 2009 establecieron la dependencia de los efectos de los eQTLs del tipo celular y del tejido, estudios basados en secuenciación alrededor de 2013 vincularon variantes tanto al nivel de expresión como al uso de isoformas, y el proyecto GTEx produjo entonces un atlas de referencia a nivel de tejidos de los efectos reguladores genéticos.

Debates

Detección y replicación de trans-eQTLs

Los cis-eQTLs son comparativamente fáciles de detectar porque los efectos son locales y las pruebas están restringidas, mientras que los trans-eQTLs requieren pruebas a nivel de todo el genoma, tienen efectos más pequeños y son más difíciles de replicar, dejando el panorama completo de la regulación a distancia incompletamente mapeado.

Key figures

• Emmanouil Dermitzakis
• Tuuli Lappalainen
• Barbara Stranger

Seminal works

• dimas-2009
• lappalainen-2013
• gtex-2020

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un cis-eQTL y un trans-eQTL?

Un cis-eQTL es una variante ubicada cerca del gen cuya expresión afecta y generalmente actúa localmente, por ejemplo, en un promotor o potenciador. Un trans-eQTL afecta a un gen distante en el genoma, a menudo indirectamente a través de un regulador intermedio como un factor de transcripción.

¿Por qué son útiles los eQTLs para interpretar los hallazgos de GWAS?

Muchas variantes asociadas a enfermedades se encuentran en el ADN no codificante y no modifican una proteína directamente. Si dicha variante es también un eQTL, señala el gen cuya expresión regula, ofreciendo un mecanismo plausible de cómo la variante influye en el rasgo.