Elementos Cis-Reguladores y Potenciadores

Si un gen se activa y con qué intensidad, se decide en gran medida por secuencias cortas de ADN, cercanas o lejanas al gen, que se unen a proteínas reguladoras. Estos elementos cis-reguladores —promotores que anclan la maquinaria de transcripción y potenciadores que la amplifican— codifican las instrucciones sobre dónde y cuándo se expresa un gen, a menudo actuando a largas distancias mediante el bucle de ADN.

Definition

Los elementos cis-reguladores son secuencias de ADN no codificantes en la misma molécula que el gen que controlan, que se unen a proteínas reguladoras para determinar su transcripción; los potenciadores son elementos cis-reguladores que aumentan la transcripción de un gen diana, a menudo a distancia e independientemente de la orientación.

Scope

Este tema abarca las principales clases de elementos cis-reguladores (promotores, potenciadores y secuencias relacionadas), cómo los factores de transcripción los leen y cómo los potenciadores actúan a distancia para controlar la expresión. Es material de referencia y educativo; el papel de las variantes reguladoras en las enfermedades se describe de forma general, en lugar de como una guía clínica.

Core questions

• ¿Cuáles son los principales tipos de elementos cis-reguladores?
• ¿Cómo activan los potenciadores los genes a distancia?
• ¿Cómo reconocen los factores de transcripción las secuencias reguladoras?
• ¿Por qué las variantes en el ADN regulador pueden afectar la expresión génica y el fenotipo?

Key concepts

• Elemento cis-regulador
• Promotor
• Potenciador
• Sitio de unión de factores de transcripción
• Bucle potenciador-promotor
• Superpotenciador
• Silenciador y aislador
• Regulación específica de tejido

Mechanisms

Los factores de transcripción se unen a motivos específicos de secuencia dentro de los elementos cis-reguladores. Un promotor posiciona la ARN polimerasa en el sitio de inicio de la transcripción, mientras que los potenciadores —que pueden encontrarse a miles de bases de distancia, corriente arriba, corriente abajo o en intrones— reclutan factores activadores y contactan con el promotor mediante el bucle de cromatina para impulsar la transcripción. Las combinaciones de factores unidos integran las señales celulares para que un gen se exprese en el tipo celular y la condición adecuados; los grupos de potenciadores fuertes (superpotenciadores) impulsan una expresión especialmente alta de los genes que definen la identidad celular.

Clinical relevance

Muchas variantes asociadas a rasgos y enfermedades no se encuentran en la secuencia codificante, sino en elementos cis-reguladores, donde pueden alterar la unión de factores de transcripción y cambiar la cantidad de un gen que se produce; la comprensión de estos elementos, por lo tanto, informa la interpretación de las variantes no codificantes. Este tema proporciona esa base para referencia y educación y no es una base para el diagnóstico o tratamiento individual.

Epidemiology

El mapeo a escala genómica indica que los elementos reguladores superan ampliamente en número a los genes, con cientos de miles de potenciadores candidatos marcados en los tipos de células humanas, y que la mayoría de la anotación funcional no codificante del genoma consiste en dichas secuencias reguladoras activas de manera específica para cada tipo celular.

Evidence & guidelines

El inventario a escala genómica de elementos cis-reguladores se deriva del mapeo de genómica funcional de la unión de factores de transcripción y las marcas de cromatina, ejemplificado por los catálogos ENCODE, con revisiones que sintetizan las propiedades y la predicción de los potenciadores. Estos proporcionan la anotación de referencia para el ADN regulador.

History

El potenciador se definió a principios de la década de 1980 como una secuencia que impulsa la transcripción independientemente de su distancia u orientación con respecto a un gen. Las décadas posteriores establecieron el papel de los factores de transcripción, el bucle de cromatina y, más recientemente, los superpotenciadores, y los proyectos a escala genómica mapearon los elementos reguladores en todo el genoma.

Debates

¿Cómo se emparejan los potenciadores con sus genes diana?

Los potenciadores pueden saltarse genes más cercanos para actuar sobre otros distantes, y predecir qué gen controla un potenciador dado —a partir de la secuencia, los contactos de cromatina y la actividad— sigue siendo un problema activo e incompletamente resuelto.

Key figures

• Alexander Stark
• François Spitz
• Eileen Furlong
• Richard Young

Seminal works

• encode-2012
• shlyueva-2014
• hnisz-2013

Frequently asked questions

¿Cómo puede un potenciador controlar un gen que está lejos?

El ADN se pliega de modo que el potenciador distante entra en contacto físico con el promotor del gen mediante el bucle de cromatina, lo que permite que los factores unidos al potenciador estimulen la transcripción.

¿Por qué importan las variantes reguladoras si no cambian la proteína?

Pueden cambiar la intensidad o las células en las que se transcribe un gen, por lo que una variante en un promotor o potenciador puede alterar la cantidad de una proteína normal, lo cual es suficiente para afectar los rasgos y el riesgo de enfermedad.