Beta-Lactámicos e Inhibidores de la Síntesis de la Pared Celular
Los beta-lactámicos y los inhibidores de la síntesis de la pared celular son agentes antibacterianos que eliminan o detienen el crecimiento de las bacterias al interferir con el ensamblaje de la pared celular de peptidoglicano. Los beta-lactámicos —penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos— comparten un anillo beta-lactámico de cuatro miembros que acila las proteínas de unión a penicilina (PBPs) responsables del entrecruzamiento del peptidoglicano, y constituyen la clase de antibióticos más ampliamente utilizada en la medicina clínica.
Definition
Los inhibidores de la síntesis de la pared celular son fármacos antibacterianos que bloquean uno o más pasos de la biosíntesis del peptidoglicano bacteriano; los beta-lactámicos son el subgrupo dominante, definidos químicamente por un anillo beta-lactámico reactivo que inactiva covalentemente los dominios transpeptidasas de las proteínas de unión a penicilina.
Scope
Esta sección orienta al lector sobre la química y farmacología de los antibacterianos activos en la pared celular: el anillo beta-lactámico y su mecanismo, las principales subclases de beta-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos), las enzimas beta-lactamasas que los hidrolizan, y los inhibidores desarrollados para restaurar su actividad. Se trata de una visión general de referencia dentro de la quimioterapia antimicrobiana y no proporciona orientación sobre prescripción o dosificación.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo inactiva el anillo beta-lactámico las proteínas de unión a penicilina para interrumpir el entrecruzamiento de la pared celular?
- ¿Qué distingue a las penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos en estructura y espectro?
- ¿Cómo resisten las bacterias a los beta-lactámicos y cómo contrarrestan esa resistencia los inhibidores de beta-lactamasas?
Key concepts
- Anillo beta-lactámico
- Biosíntesis del peptidoglicano
- Proteínas de unión a penicilina (PBPs)
- Transpeptidación y entrecruzamiento
- Acción bactericida
- Hidrólisis por beta-lactamasas
- Inhibidores de beta-lactamasas
- Muerte dependiente del tiempo
Mechanisms
Los beta-lactámicos actúan como análogos estructurales de la D-alanil-D-alanina terminal del precursor del peptidoglicano. El anillo beta-lactámico tensionado acila la serina del sitio activo de las proteínas de unión a penicilina (PBPs), las transpeptidasas que entrecruzan las cadenas de glicano adyacentes, dejando las enzimas covalentemente inactivadas (Sauvage et al., 2008). La pérdida del entrecruzamiento debilita la pared celular y, en bacterias en división activa, conduce a la lisis. La resistencia surge principalmente a través de enzimas beta-lactamasas que hidrolizan el anillo antes de que alcance su objetivo, a través de PBPs alteradas o adquiridas de baja afinidad, y a través de una permeabilidad reducida o eflujo (Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016). El descubrimiento de que las bacterias producen una enzima destructora de penicilina (Abraham & Chain, 1940) anticipó el problema de la resistencia que ahora configura toda la clase.
Clinical relevance
Los beta-lactámicos son fundamentales en el tratamiento de muchas infecciones bacterianas y son un punto de referencia para la enseñanza de la farmacología, farmacodinámica y resistencia antimicrobiana. La comprensión de su mecanismo explica tanto su amplia utilidad como los patrones de resistencia que los limitan. Esta entrada describe las clases de fármacos y sus mecanismos con fines de orientación educativa y no es una fuente de recomendaciones de dosificación o tratamiento individualizado.
Epidemiology
La resistencia a los beta-lactámicos se encuentra entre los problemas más trascendentales en la terapia antimicrobiana a nivel mundial, impulsada por la propagación de beta-lactamasas (incluyendo enzimas de espectro extendido e hidrolizadoras de carbapenémicos) y de PBPs de baja afinidad como PBP2a en Staphylococcus aureus resistente a meticilina (Fisher & Mobashery, 2016). La movilidad de los genes de resistencia en plásmidos y otros elementos genéticos ha acelerado su diseminación global.
Evidence & guidelines
El uso de beta-lactámicos guiado por la susceptibilidad se basa en pruebas in vitro estandarizadas y puntos de corte mantenidos por organismos como EUCAST y CLSI, y la vigilancia de la epidemiología de las beta-lactamasas informa los marcos de terapia empírica. La presente visión general resume la evidencia mecanicista y clasificatoria en lugar de reproducir cualquier guía clínica específica.
History
La clase se inició con la observación de la penicilina por Alexander Fleming y su desarrollo por el grupo de Oxford en la década de 1940. Casi inmediatamente, Abraham y Chain (1940) informaron de una enzima bacteriana capaz de destruir la penicilina, anticipando la resistencia mediada por beta-lactamasas. Las décadas siguientes trajeron penicilinas semisintéticas, sucesivas generaciones de cefalosporinas, los carbapenémicos y el monobactámico aztreonam, junto con inhibidores de beta-lactamasas desarrollados para proteger los agentes más antiguos (Bush & Bradford, 2016).
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- ¿Por qué se denominan a los beta-lactámicos inhibidores de la síntesis de la pared celular?
- Bloquean el paso de entrecruzamiento del ensamblaje del peptidoglicano bacteriano al inactivar las proteínas de unión a penicilina, por lo que la pared celular no puede completarse correctamente; no actúan sobre una pared ya construida.
- ¿Cuáles son las principales subclases de beta-lactámicos?
- Penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos, todos compartiendo un anillo beta-lactámico pero difiriendo en sus sistemas de anillos fusionados, espectro y estabilidad frente a las beta-lactamasas.