Resistencia e inhibidores de las betalactamasas

Las betalactamasas son enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo betalactámico antes de que este pueda alcanzar su objetivo, y constituyen el mecanismo más importante de resistencia a esta clase de antibióticos. Los inhibidores de betalactamasas son moléculas acompañantes que se unen e inhabilitan estas enzimas, restaurando la actividad de un betalactámico asociado.

Definition

Las betalactamasas son enzimas que catalizan la hidrólisis del anillo betalactámico, inactivando el antibiótico; los inhibidores de betalactamasas son compuestos que se unen a estas enzimas (covalente o no covalentemente) para proteger un betalactámico coadministrado.

Scope

Este tema abarca el mecanismo y la clasificación de las betalactamasas, la propagación de enzimas de espectro extendido e hidrolizadoras de carbapenémicos, la química y la justificación de los inhibidores de betalactamasas, y el papel de los elementos genéticos móviles en la diseminación de la resistencia. Es una visión general de referencia y no ofrece orientación prescriptiva.

Core questions

• ¿Cómo inactivan las betalactamasas los antibióticos betalactámicos?
• ¿Cómo se clasifican las betalactamasas, y qué son las BLEE y las carbapenemasas?
• ¿Cómo restauran la actividad los inhibidores de betalactamasas y por qué se combinan con un betalactámico?

Key concepts

• Hidrólisis del anillo betalactámico
• Clases moleculares de Ambler (A, B, C, D)
• Betalactamasas de serina vs. metalobetalactamasas
• Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)
• Carbapenemasas
• Inhibidores de betalactamasas
• Inhibición suicida (basada en el mecanismo)
• Elementos genéticos móviles y transferencia génica

Mechanisms

La mayoría de las betalactamasas son serina hidrolasas que, al igual que las proteínas de unión a penicilina, forman una acil-enzima con el betalactámico, pero luego lo hidrolizan rápidamente, regenerando la enzima activa y destruyendo el fármaco; las metalobetalactamasas, en cambio, utilizan iones de zinc para hidrolizar el anillo (Bush & Bradford, 2016). Las enzimas se agrupan por la clasificación molecular de Ambler en clases de serina A, C y D y la clase de metalo B, un esquema que organiza su rango de sustrato y susceptibilidad a los inhibidores. Las betalactamasas de espectro extendido amplían la hidrólisis a muchas cefalosporinas, y las carbapenemasas la extienden a los carbapenémicos (Fisher & Mobashery, 2016). Los inhibidores clásicos de betalactamasas, como el ácido clavulánico, actúan como inhibidores basados en el mecanismo ('suicidas') que atrapan covalentemente las enzimas de serina susceptibles, mientras que los inhibidores más nuevos de diazabiciclooctano y boronato cubren clases de enzimas adicionales; debido a que los inhibidores generalmente carecen de actividad antibacteriana útil por sí mismos, se coformulan con un betalactámico asociado (Drawz & Bonomo, 2010). La amplia distribución de estas enzimas refleja la presencia de sus genes en plásmidos, transposones e integrones que se mueven entre bacterias (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Las betalactamasas explican gran parte de la pérdida de actividad de los betalactámicos con el tiempo, y las combinaciones de inhibidores son una estrategia central para preservar estos fármacos; el tema es fundamental para la enseñanza de la resistencia a los antimicrobianos y la administración de antibióticos. Esta entrada describe mecanismos y clases de fármacos para una orientación educativa y no es una base para decisiones de dosificación o tratamiento.

Epidemiology

La resistencia mediada por betalactamasas es un problema global: las betalactamasas de espectro extendido están muy extendidas en Enterobacterales, y las carbapenemasas (enzimas de serina como KPC y metaloenzimas como NDM) se han diseminado internacionalmente. Su propagación es impulsada por elementos genéticos móviles que transfieren genes de resistencia dentro y entre especies (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

La detección y notificación de betalactamasas se basan en pruebas fenotípicas y moleculares estandarizadas y en puntos de corte de organismos como EUCAST y CLSI, mientras que la vigilancia de la resistencia informa los marcos de administración; esta visión general resume la enzimología subyacente y la estrategia de inhibidores en lugar de cualquier guía específica.

History

El fenómeno es anterior al uso generalizado de la penicilina: Abraham y Chain (1940) informaron sobre una enzima bacteriana capaz de destruir la penicilina, la primera descripción de lo que se conoció como betalactamasa. Sucesivas oleadas de enzimas —penicilinasa estafilocócica, enzimas de amplio espectro mediadas por plásmidos, betalactamasas de espectro extendido y carbapenemasas— siguieron a cada nuevo betalactámico, y los inhibidores de betalactamasas se desarrollaron a partir de la década de 1970 para contrarrestarlas (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

¿Qué hace una betalactamasa?

Es una enzima bacteriana que hidroliza (rompe) el anillo betalactámico del antibiótico, inactivando el fármaco antes de que pueda inhabilitar la transpeptidasa de la pared celular, su objetivo.

¿Por qué se administran los inhibidores de betalactamasas junto con un betalactámico?

La mayoría de los inhibidores tienen poca actividad antibacteriana por sí mismos; se unen e inhabilitan la betalactamasa para que el betalactámico asociado pueda alcanzar su objetivo, por lo que se coformulan en lugar de usarse solos.