Potenciadores y silenciadores del desarrollo

Los potenciadores y silenciadores son elementos reguladores distales del ADN que, respectivamente, aumentan y disminuyen la transcripción de sus genes diana, y son los interruptores principales a través de los cuales se ejecutan los programas de desarrollo. Durante la diferenciación, los potenciadores se activan o desactivan selectivamente y los silenciadores imponen represión, de modo que el mismo genoma impulsa diferentes programas de expresión en distintas estirpes celulares. Su estado de actividad se detecta mediante marcas de cromatina características, haciendo visible el panorama regulador de una célula.

Definition

Los potenciadores y silenciadores del desarrollo son elementos cis-reguladores distales que activan o reprimen la expresión génica específica de linaje durante el desarrollo; su actividad está marcada por modificaciones de histonas características —notablemente H3K4me1 en los potenciadores, con H3K27ac distinguiendo los estados activos de los estados en espera— que cambian a medida que las células se diferencian.

Scope

Este tema abarca las firmas de cromatina que distinguen los elementos reguladores activos, en estado de espera y silentes; cómo los potenciadores en estado de espera anticipan una activación posterior; cómo cambian los repertorios de potenciadores a medida que las células se comprometen con linajes; y cómo los silenciadores y la represión por Polycomb desactivan genes. Aborda los elementos cis-reguladores del desarrollo como un tema dentro de la epigenética de la diferenciación, como material de referencia en lugar de una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué marcas de cromatina distinguen los elementos reguladores activos, en estado de espera y silentes?
• ¿Cómo anticipan los potenciadores en estado de espera la activación posterior de un gen?
• ¿Cómo cambia el repertorio de potenciadores a medida que una célula se compromete con un linaje?
• ¿Cómo los silenciadores y los dominios de Polycomb imponen una represión estable?

Key concepts

• Potenciadores y silenciadores como elementos reguladores distales
• Marca de potenciador H3K4me1
• H3K27ac y potenciadores activos versus en estado de espera
• Potenciadores en estado de espera que anticipan la activación
• Desactivación de potenciadores durante la diferenciación
• Silenciamiento mediado por Polycomb
• Mapas de estado de la cromatina

Key theories

Firmas de cromatina de los potenciadores

Los potenciadores están marcados por H3K4me1, y la presencia adicional de H3K27ac distingue los potenciadores activos de los que están en estado de espera; la lectura de estas marcas a nivel genómico permite inferir el estado regulador de una célula y su etapa de desarrollo.

Segmentación del estado de la cromatina

Las combinaciones de marcas de histonas definen un pequeño conjunto de estados de cromatina recurrentes — promotores, potenciadores activos y en estado de espera, regiones reprimidas — que pueden mapearse en diferentes tipos celulares para trazar cómo se despliegan y cambian los elementos reguladores durante la diferenciación.

Mechanisms

Los potenciadores y silenciadores ejercen sus efectos reclutando factores de transcripción y correguladores que forman bucles y modulan los promotores diana. Su actividad está codificada en la cromatina: los potenciadores adquieren H3K4me1, y la adquisición de H3K27ac (y la pérdida de H3K27me3) marca la transición de un estado en espera a un estado activo, mientras que la desactivación revierte este proceso. Los potenciadores en estado de espera portan la firma de potenciador sin una activación completa, permitiendo que los genes estén preparados antes de ser necesarios. A medida que las células se diferencian, los potenciadores específicos de linaje se activan, mientras que los de destinos alternativos se desactivan, y los silenciadores, junto con los dominios marcados por Polycomb, imponen una represión estable. Los mapas de estado de la cromatina a nivel genómico revelan estos elementos y cómo sus estados cambian entre los diferentes tipos celulares.

Clinical relevance

Dado que los potenciadores del desarrollo controlan dónde y cuándo se expresan los genes, su alteración está vinculada a fenotipos del desarrollo y enfermedades, y los mapas de potenciadores informan la interpretación de la variación reguladora no codificante. Este tema explica cómo los elementos reguladores configuran la expresión génica; describe la biología y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

History

La identificación sistemática de potenciadores mediante sus firmas de cromatina avanzó rápidamente alrededor de 2010, cuando estudios demostraron que H3K4me1 marca los potenciadores y que H3K27ac distingue los estados activos de los estados en espera (Creyghton et al., 2010; Rada-Iglesias et al., 2011). La segmentación del estado de la cromatina a nivel genómico en múltiples tipos de células humanas proporcionó entonces mapas de cómo los elementos reguladores se despliegan y cambian durante la diferenciación (Ernst et al., 2011), y las síntesis conectaron la regulación de los potenciadores con su desregulación en enfermedades (Lee & Young, 2013).

Debates

¿Cuán predictivas son las marcas de cromatina de la verdadera función de los potenciadores?

Las firmas de histonas como H3K4me1 y H3K27ac señalan de manera fiable a los potenciadores candidatos, pero se debate si la presencia de la marca equivale a una actividad reguladora funcional en un contexto dado, ya que muchos elementos marcados muestran efectos débiles o dependientes del contexto cuando se prueban.

Key figures

• Joanna Wysocka
• Alvaro Rada-Iglesias
• Rudolf Jaenisch
• Bradley Bernstein
• Richard Young

Seminal works

• rada-iglesias-2010
• creyghton-2010
• ernst-2011

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un potenciador activo y uno en estado de espera?

Ambos portan la marca de potenciador H3K4me1, pero los potenciadores activos además llevan H3K27ac e impulsan la transcripción, mientras que los potenciadores en estado de espera carecen de ella (y pueden portar H3K27me3 represiva) y se mantienen preparados para una activación posterior.

¿Por qué son importantes los potenciadores para el desarrollo?

Los potenciadores y silenciadores determinan dónde y cuándo se activan o desactivan los genes, por lo que la activación y desactivación selectiva de estos elementos es la forma en que un único genoma impulsa los programas de expresión génica distintos de diferentes linajes celulares.