Desensibilización y Tolerancia Basada en el Mecanismo

La desensibilización es la pérdida de la capacidad de respuesta del receptor durante la exposición continua a un agonista, y es el principal mecanismo molecular detrás de la tolerancia farmacodinámica o basada en el mecanismo. Para los receptores acoplados a proteínas G, la ocupación por el agonista desencadena la fosforilación, la unión a arrestinas, el desacoplamiento de las proteínas G y la internalización, de modo que el mismo estímulo produce una señal más pequeña con el tiempo; la reversión de estos pasos permite que el receptor se resensibilice.

Definition

La desensibilización es la disminución de la capacidad de respuesta de un sistema receptor durante la exposición continua o repetida a un agonista, mediada por la fosforilación del receptor, la unión a arrestinas, el desacoplamiento, la internalización y la regulación a la baja (downregulation); la tolerancia basada en el mecanismo es la reducción del efecto de un fármaco que resulta de estas adaptaciones en el sistema respondedor.

Scope

Este tema abarca los mecanismos celulares por los cuales la señalización del receptor se atenúa durante la estimulación sostenida, la distinción entre desensibilización homóloga y heteróloga, y cómo estos procesos subyacen a la tolerancia basada en el mecanismo. Se trata de un tratamiento de referencia sobre la regulación de los receptores y no proporciona consejos de dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿Cómo un receptor se vuelve menos sensible mientras un agonista sigue presente?
• ¿Qué distingue la desensibilización homóloga de la heteróloga?
• ¿Cómo se revierte la desensibilización para que el receptor se resensibilice?

Key concepts

• Desensibilización de receptores
• Desensibilización homóloga versus heteróloga
• Fosforilación de receptores
• Quinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRKs)
• Arrestinas
• Internalización y reciclaje de receptores
• Regulación a la baja de receptores (downregulation)
• Resensibilización

Key theories

Modelo de desensibilización GRK/arrestina

Los receptores acoplados a proteínas G ocupados por agonistas son fosforilados por quinasas de receptores acoplados a proteínas G, lo que promueve la unión de arrestinas que desacoplan estéricamente el receptor de su proteína G y lo dirigen a la internalización; esta secuencia explica la desensibilización homóloga rápida y, a través de la desfosforilación y el reciclaje subsiguientes, la resensibilización.

Mechanisms

Para los receptores acoplados a proteínas G, la unión del agonista estabiliza una conformación que es fosforilada por las quinasas de receptores acoplados a proteínas G (G protein-coupled receptor kinases) en el receptor ocupado por el agonista, un proceso homólogo específico del receptor activado. La fosforilación recluta arrestinas, que desacoplan estéricamente el receptor de su proteína G y actúan como adaptadores para la internalización mediada por clatrina. Los receptores internalizados pueden ser desfosforilados y reciclados a la superficie, restaurando la capacidad de respuesta (resensibilización), o dirigidos a la degradación, reduciendo el número total de receptores (regulación a la baja o downregulation). La desensibilización heteróloga, por el contrario, es producida por quinasas activadas por segundos mensajeros, como la proteína quinasa A o C, que fosforilan los receptores independientemente de su ocupación, atenuando múltiples vías de receptores a la vez. El equilibrio entre la desensibilización, la internalización, el reciclaje y la degradación determina la rapidez y la exhaustividad con que la respuesta disminuye y se recupera, y estas adaptaciones son la base celular de la tolerancia basada en el mecanismo.

Clinical relevance

Los mecanismos de desensibilización explican, a nivel molecular, por qué el efecto de un fármaco mediado por receptores puede disminuir durante la exposición continua, lo que ayuda a las ciencias de la salud a interpretar la tolerancia farmacodinámica y los datos de evolución temporal. El contenido es de referencia y educativo sobre la regulación de los receptores y no constituye una base para decisiones de dosificación o tratamiento individual.

Evidence & guidelines

La explicación mecanicista se basa en revisiones de farmacología molecular sobre la desensibilización de receptores acoplados a proteínas G, los roles de las quinasas de receptores y las arrestinas, y la endocitosis y resensibilización de receptores, complementadas con tratamientos de libros de texto estándar. No existen guías clínicas específicas para este tema celular.

History

Trabajos desde la década de 1980 en adelante establecieron que los receptores ocupados por agonistas son fosforilados y se unen a arrestinas, desacoplándolos de sus efectores. A lo largo de la década de 1990 y principios de la década de 2000, estudios realizados por Ferguson, Lefkowitz y sus colegas definieron los roles de las quinasas de receptores acoplados a proteínas G, las arrestinas y la internalización de receptores tanto en la desensibilización como en la resensibilización, proporcionando la base molecular para la tolerancia farmacodinámica basada en el mecanismo.

Key figures

• Stephen S. G. Ferguson
• Robert J. Lefkowitz
• Marc G. Caron

Seminal works

• ferguson-1998
• kohout-2003
• ferguson-2001

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la desensibilización homóloga y la heteróloga?

La desensibilización homóloga afecta solo al receptor que ha unido el agonista y depende de que las quinasas del receptor fosforilen el receptor ocupado; la desensibilización heteróloga es producida por quinasas activadas por segundos mensajeros que fosforilan los receptores independientemente de su ocupación, por lo que varias vías de receptores se atenúan a la vez.

¿Es permanente la desensibilización?

No usualmente. Los receptores internalizados a menudo son desfosforilados y reciclados a la superficie celular, restaurando la capacidad de respuesta (resensibilización); una pérdida más duradera de la capacidad de respuesta ocurre cuando los receptores se degradan y el número total de receptores disminuye (regulación a la baja o downregulation).