Tolerancia y taquifilaxia

La tolerancia es una disminución progresiva en la respuesta a un fármaco durante la exposición continuada o repetida, de modo que una concentración dada produce un efecto menor con el tiempo. La taquifilaxia es su forma rápida, en la que la capacidad de respuesta disminuye abruptamente en cuestión de minutos u horas, a menudo después de solo unas pocas exposiciones muy espaciadas. Ambas describen una pérdida temporal del efecto impulsada por la adaptación en el sistema respondedor.

Definition

La tolerancia es una reducción en la magnitud de una respuesta farmacológica con la exposición repetida o sostenida, de modo que se necesita una concentración mayor para producir el efecto original; la taquifilaxia es una tolerancia de inicio rápido que se desarrolla en un corto período de tiempo y, a menudo, después de solo unas pocas dosis.

Scope

Este tema abarca los fenómenos de disminución de la respuesta a los fármacos con el tiempo, la distinción entre la tolerancia gradual y la taquifilaxia rápida, y las categorías generales de mecanismos (disposicionales, farmacodinámicos y conductuales o aprendidos) que los producen. Es un tratamiento de referencia de la capacidad de respuesta reducida y no ofrece consejos sobre cambios en la dosificación o la gestión del tratamiento.

Core questions

• ¿Por qué una dosis sostenida o repetida a veces produce un efecto menor con el tiempo?
• ¿En qué se diferencia la taquifilaxia rápida de la tolerancia de desarrollo lento?
• ¿Qué tipos de mecanismos (disposicionales, farmacodinámicos, conductuales) subyacen a la capacidad de respuesta reducida?

Key concepts

• Tolerancia a los fármacos
• Taquifilaxia (tolerancia aguda)
• Tolerancia farmacodinámica versus disposicional
• Agotamiento de mediadores o cofactores
• Regulación a la baja de receptores
• Adaptación fisiológica contrarreguladora
• Tolerancia aprendida o conductual
• Tolerancia cruzada

Mechanisms

La capacidad de respuesta reducida puede surgir en varios niveles. La tolerancia disposicional (farmacocinética) refleja un aumento del aclaramiento, por ejemplo, a través de la inducción enzimática, por lo que llega menos fármaco al sitio de acción. La tolerancia farmacodinámica refleja la adaptación en el sistema respondedor: los receptores pueden desensibilizarse o regularse a la baja, la señalización posterior puede adaptarse, un cofactor o mediador requerido puede agotarse, o la retroalimentación fisiológica contrarreguladora puede oponerse al efecto. La taquifilaxia es característicamente farmacodinámica y rápida; el ejemplo clásico del agotamiento del mediador es una amina de acción indirecta cuyo efecto disminuye a medida que caen las reservas de transmisores liberables, mientras que la taquifilaxia por nitratos se ha atribuido al agotamiento de un cofactor y a cambios contrarreguladores. La tolerancia conductual o aprendida, en la que las señales ambientales se asocian con el efecto del fármaco, también puede contribuir. El mecanismo dominante determina si la pérdida de efecto es gradual o rápida y si se revierte rápidamente cuando cesa la exposición.

Clinical relevance

La tolerancia y la taquifilaxia explican por qué un efecto farmacológico observado puede disminuir durante la exposición continuada o repetida, un patrón importante para interpretar los datos de evolución temporal y efectos adversos en las ciencias de la salud. Estos son conceptos de referencia que describen la adaptación farmacológica y no son una guía para ajustar las dosis o gestionar la terapia de ningún individuo.

Evidence & guidelines

El relato se basa en revisiones de los mecanismos y la base interdisciplinaria de la tolerancia a los fármacos, en el ejemplo práctico de la tolerancia y taquifilaxia a los nitratos, y en el trabajo molecular que vincula la tolerancia farmacodinámica con la desensibilización de los receptores; los conceptos son estándar en los libros de texto de farmacología. Ninguna guía clínica es específica para este tema.

History

La disminución de la respuesta con la dosificación repetida se ha reconocido desde la farmacología clásica, y el término taquifilaxia se acuñó para describir su forma rápida. El trabajo del siglo XX separó la tolerancia disposicional de la farmacodinámica y enfatizó las contribuciones conductuales y aprendidas, mientras que estudios moleculares posteriores conectaron la tolerancia farmacodinámica con la desensibilización y regulación a la baja de los receptores, y estudios de caso como la tolerancia a los nitratos ilustraron los mecanismos en una clase de fármacos específica.

Debates

¿Qué papel juegan los procesos aprendidos o conductuales en la tolerancia?

Más allá de la adaptación celular, las señales ambientales y el aprendizaje pueden moldear la aparente pérdida de efecto, y la contribución relativa de los mecanismos conductuales frente a los fisiológicos se ha debatido en la farmacología y la ciencia del comportamiento.

Key figures

• Andrew J. Goudie
• Stephen S. G. Ferguson

Seminal works

• goudie-1985
• ferguson-1998

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre tolerancia y taquifilaxia?

Ambas describen una disminución de la capacidad de respuesta con la exposición, pero la taquifilaxia es rápida, se desarrolla en minutos u horas y, a menudo, después de solo unas pocas dosis muy espaciadas, mientras que la tolerancia es el término más amplio y generalmente se desarrolla de forma más gradual.

¿La respuesta reducida a los fármacos se debe siempre a cambios en el receptor?

No. La respuesta reducida puede ser disposicional (se elimina más fármaco), farmacodinámica (el sistema respondedor se adapta, incluyendo la desensibilización del receptor o el agotamiento del mediador) o conductual (aprendida), y varios mecanismos pueden actuar conjuntamente.