Estructura y mecanismo de acción de los betalactámicos

Los antibióticos betalactámicos se definen por un anillo betalactámico de cuatro miembros, que contiene nitrógeno, cuya tensión en el enlace amida lo hace altamente reactivo. Actuando como un mimetismo estructural del extremo D-alanil-D-alanina de los precursores del peptidoglicano, el anillo acila la serina del sitio activo de las proteínas de unión a penicilina, las transpeptidasas que entrecruzan la pared celular bacteriana, y de este modo las inactiva.

Definition

El mecanismo de acción de los betalactámicos es la inactivación covalente de las transpeptidasas de las proteínas de unión a penicilina por el anillo betalactámico reactivo, que se comporta como un análogo de sustrato de D-alanil-D-alanina y bloquea el entrecruzamiento del peptidoglicano.

Scope

Este tema abarca la química del anillo betalactámico, el objetivo molecular (proteínas de unión a penicilina), el mecanismo de acilación que vincula la estructura con la actividad, y las consecuencias de la interrupción del entrecruzamiento del peptidoglicano. Se aborda el mecanismo como una referencia farmacológica y se excluye la orientación prescriptiva.

Core questions

• ¿Por qué el anillo betalactámico de cuatro miembros es químicamente reactivo?
• ¿Cómo imita el anillo a la D-alanil-D-alanina para interactuar con las proteínas de unión a penicilina?
• ¿Qué le sucede a la célula bacteriana cuando se bloquea la transpeptidación?

Key concepts

• Tensión del anillo betalactámico
• Mimetismo de D-alanil-D-alanina
• Proteínas de unión a penicilina (PBPs)
• Acilación de la serina del sitio activo
• Transpeptidación
• Entrecruzamiento del peptidoglicano
• Intermediario acil-enzima
• Lisis mediada por autolisinas

Key theories

Hipótesis del análogo de sustrato (mimetismo D-Ala-D-Ala)

Las penicilinas actúan porque el anillo betalactámico se asemeja estructuralmente al extremo acil-D-alanil-D-alanina del precursor del peptidoglicano, lo que le permite unirse y acilar la transpeptidasa que normalmente procesa ese sustrato, formando una acil-enzima estable e inactivadora.

Mechanisms

El peptidoglicano bacteriano se ensambla mediante la transglicosilación de cadenas de glicano seguida de transpeptidación, en la que una transpeptidasa PBP escinde la D-alanina terminal de un pentapéptido y forma un entrecruzamiento con una hebra adyacente. Tipper y Strominger (1965) propusieron que el anillo betalactámico imita el sustrato acil-D-alanil-D-alanina, por lo que la PBP ataca el anillo en su lugar; la acil-enzima resultante se hidroliza muy lentamente, dejando la transpeptidasa inactivada de forma covalente y duradera (Sauvage et al., 2008). Al bloquearse el entrecruzamiento, la pared se debilita progresivamente; en las células en crecimiento, la actividad continua de autolisinas y el estrés osmótico conducen a la lisis, lo que explica el carácter bactericida de la clase. El mismo anillo reactivo es el punto de ataque para las betalactamasas, que lo hidrolizan antes de que alcance la PBP (Bush & Bradford, 2016; Fisher & Mobashery, 2016).

Clinical relevance

Saber que los betalactámicos actúan sobre una enzima de la pared celular ausente en las células humanas explica su selectividad característicamente favorable, y comprender el mecanismo de acilación aclara por qué los cambios estructurales en el sistema del anillo alteran el espectro y la estabilidad frente a las betalactamasas. Esto es un trasfondo mecanicista para la educación y no una base para la dosificación o decisiones de tratamiento individuales.

History

La base estructural de la acción de los betalactámicos se clarificó en 1965 cuando Tipper y Strominger propusieron que la penicilina actúa como un análogo de acil-D-alanil-D-alanina, unificando la química del anillo con la bioquímica del entrecruzamiento de la pared celular. Trabajos estructurales y enzimológicos posteriores sobre las proteínas de unión a penicilina confirmaron y extendieron este modelo (Sauvage et al., 2008).

Key figures

• Donald Tipper
• Jack Strominger
• Eric Sauvage

Seminal works

• tipper-strominger-1965
• sauvage-2008

Frequently asked questions

¿Qué es el anillo betalactámico?

Es una amida cíclica tensa de cuatro miembros (un nitrógeno y tres carbonos) fusionada al resto de la molécula; la tensión de su anillo hace que el enlace amida sea lo suficientemente reactivo como para acilar la transpeptidasa bacteriana.

¿Por qué los betalactámicos son relativamente selectivos para las bacterias?

Su objetivo, la transpeptidasa de la proteína de unión a penicilina que entrecruza el peptidoglicano, forma parte de la síntesis de la pared celular bacteriana y no tiene contraparte en las células humanas, que carecen de peptidoglicano.