Mecanismos y Selectividad Antiprotozoarios

Los agentes antiprotozoarios son fármacos utilizados contra parásitos unicelulares como Plasmodium (malaria), Leishmania, los tripanosomas, Entamoeba y Giardia. Dado que los protozoos son eucariotas cuya bioquímica se asemeja a la del huésped, lograr una toxicidad selectiva es un desafío, y muchos antiprotozoarios explotan el metabolismo inusual del parásito, la activación de profármacos que ocurre solo dentro del parásito, o dianas únicas del ciclo de vida de un parásito específico.

Definition

Los agentes antiprotozoarios son fármacos que actúan contra protozoos patógenos al dirigirse a vías metabólicas específicas del parásito, al activarse selectivamente dentro del parásito, o al explotar etapas y estructuras del parásito que difieren de las células del huésped, logrando así una toxicidad que respeta al huésped.

Scope

Este tema cubre los mecanismos de los principales grupos de fármacos antiprotozoarios, la base molecular de su selectividad por los protozoos sobre las células del huésped, y las principales vías por las que los protozoos desarrollan resistencia a los fármacos. Es una referencia educativa y no proporciona orientación sobre tratamiento o dosificación.

Core questions

• ¿Qué dianas y vías moleculares explotan los fármacos antiprotozoarios?
• ¿Cómo actúan los antimaláricos sobre el parásito en la etapa sanguínea y cómo se logra la selectividad?
• ¿Cómo la activación de profármacos y el metabolismo específico del parásito crean toxicidad selectiva?
• ¿Qué mecanismos subyacen a la resistencia en la malaria, la leishmaniasis y la tripanosomiasis?

Key concepts

• Desintoxicación del hemo como diana antimalárica
• Activación de la artemisinina por el hierro hemo
• Inhibición antifolato de la síntesis de folato del parásito
• Activación de profármacos nitroheterocíclicos dentro del parásito
• Toxicidad selectiva en un parásito eucariota
• Resistencia a fármacos antiprotozoarios (p. ej., K13, cambios en transportadores)

Mechanisms

Los mecanismos antiprotozoarios varían según el parásito. En la malaria, los parásitos en la etapa sanguínea digieren la hemoglobina del huésped y deben desintoxicar el hemo liberado; los antimaláricos de quinolina interfieren con esta desintoxicación, mientras que las artemisininas son activadas por el hierro hemo en intermedios reactivos que alquilan proteínas y lípidos del parásito. Los antimaláricos antifolato bloquean la propia síntesis de folato del parásito, una vía que el huésped obtiene de la dieta, lo que confiere selectividad. Contra amebas, Giardia y tripanosomas, los profármacos nitroheterocíclicos, como los nitroimidazoles, se reducen a especies reactivas preferentemente en el ambiente de bajo potencial redox de los parásitos anaeróbicos o microaerofílicos, dañando su ADN. La selectividad en general se basa en vías específicas del parásito, la activación de profármacos restringida al parásito y la captación diferencial del fármaco. La resistencia surge a través de la mutación de la diana (como los cambios en kelch13 de Plasmodium falciparum que subyacen a la resistencia a la artemisinina), el transporte alterado del fármaco y la adaptación metabólica.

Clinical relevance

Los antiprotozoarios sustentan la respuesta global a la malaria y a enfermedades desatendidas como la leishmaniasis y las tripanosomiasis, por lo que sus mecanismos informan la evaluación de la eficacia, las estrategias de combinación y la vigilancia de la resistencia. Esta entrada describe la acción antiprotozoaria en términos educativos generales y no constituye una base para el diagnóstico, la elección de fármacos o la dosificación en ningún individuo.

Epidemiology

La malaria sigue siendo una de las mayores cargas de enfermedades parasitarias en todo el mundo, y su control depende en gran medida de la terapia combinada basada en artemisinina; la propagación de la resistencia parcial a la artemisinina en Plasmodium falciparum es una preocupación importante. La leishmaniasis y las tripanosomiasis añaden una carga sustancial en las regiones tropicales, donde las opciones limitadas de fármacos y la creciente resistencia complican el tratamiento.

History

La quimioterapia antiprotozoaria comenzó con la quinina de la corteza de cinchona y avanzó a través de quinolinas sintéticas como la cloroquina a mediados del siglo XX. El redescubrimiento de la artemisinina a partir de la medicina tradicional china, reconocido con una parte del Premio Nobel de 2015, reconfiguró el tratamiento de la malaria a medida que se extendía la resistencia a la cloroquina. La posterior identificación del marcador kelch13 de resistencia a la artemisinina marcó un giro hacia la vigilancia molecular de la resistencia antiprotozoaria.

Debates

¿Cómo se debe contener la resistencia parcial a la artemisinina?

La aparición de Plasmodium falciparum con mutaciones en kelch13 y eliminación lenta plantea un debate sobre el diseño de combinaciones, el despliegue de nuevos fármacos asociados y la intensidad de la vigilancia necesaria para mantener la eficacia de la terapia basada en artemisinina.

Key figures

• Tu Youyou
• Nicholas J. White
• Arjen M. Dondorp
• Michael P. Barrett

Seminal works

• white-2014
• ariey-2014

Frequently asked questions

¿Por qué es más difícil lograr una toxicidad selectiva contra los protozoos que contra las bacterias?

Los protozoos son eucariotas cuya maquinaria celular se asemeja mucho a la del huésped humano, por lo que hay menos dianas únicas del parásito, y los fármacos deben depender de diferencias más sutiles en el metabolismo, la activación de profármacos o la captación de fármacos.

¿Cómo actúan las artemisininas contra los parásitos de la malaria?

Su puente peróxido es activado por el hierro del hemo en el parásito en la etapa sanguínea, generando intermedios reactivos que dañan las proteínas y membranas del parásito, razón por la cual los fármacos son más activos donde se está digiriendo la hemoglobina.