Mecanismos y selectividad de los antihelmínticos

Los antihelmínticos son fármacos que matan o expulsan gusanos parásitos (helmintos). La mayoría actúa sobre el sistema neuromuscular del gusano o sobre proteínas estructurales, aprovechando características moleculares de la fisiología de nematodos, trematodos o cestodos que difieren de las del huésped. Su selectividad depende de estas diferencias y del hecho de que muchos de estos fármacos se absorben escasamente, por lo que actúan principalmente dentro del intestino, donde viven los gusanos intestinales.

Definition

Los antihelmínticos son agentes que actúan contra los helmintos interrumpiendo la señalización neuromuscular específica del gusano, las proteínas estructurales o el metabolismo, paralizando, privando de alimento o matando al parásito, mientras que preservan al huésped mediante selectividad molecular o exposición limitada del huésped.

Scope

Este tema abarca los mecanismos de las principales clases de antihelmínticos, la base de su toxicidad selectiva hacia los gusanos y los cambios moleculares que producen la resistencia a los antihelmínticos. Trata los antihelmínticos como un tema de referencia farmacológica y parasitológica y no ofrece recomendaciones de dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿Sobre qué dianas moleculares actúan las principales clases de antihelmínticos?
• ¿Cómo se logra la toxicidad selectiva hacia los gusanos?
• ¿Qué cambios moleculares confieren resistencia a los antihelmínticos?
• ¿Por qué la absorción limitada del fármaco contribuye a la seguridad contra los gusanos intestinales?

Key concepts

• Benzimidazoles y unión a la beta-tubulina del parásito
• Lactonas macrocíclicas y canales de cloruro activados por glutamato
• Agonistas colinérgicos (tetrahidropirimidinas, imidazotiazoles)
• Praziquantel y alteración de los canales de calcio en trematodos y tenias
• Toxicidad selectiva a través de la divergencia de dianas y absorción limitada
• Mecanismos de resistencia a los antihelmínticos

Mechanisms

Las principales clases de antihelmínticos actúan sobre dianas distintas. Los benzimidazoles se unen a la beta-tubulina e inhiben la polimerización de microtúbulos, interrumpiendo la absorción de nutrientes y la división celular en el gusano; la selectividad surge porque la beta-tubulina del parásito se une al fármaco con mucha más avidez que la tubulina de mamíferos. Las lactonas macrocíclicas (las avermectinas y milbemicinas) abren canales de cloruro activados por glutamato que están presentes en los nervios y músculos de nematodos y artrópodos, pero ausentes en mamíferos, causando parálisis flácida; su exclusión del sistema nervioso central de mamíferos por la barrera hematoencefálica aumenta la selectividad. Los agonistas colinérgicos, como las tetrahidropirimidinas y los imidazotiazoles, estimulan los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular, causando parálisis espástica. El praziquantel altera la homeostasis del calcio en el tegumento de trematodos y tenias, causando contracción y daño tegumentario. La resistencia surge a través de la mutación de la diana (por ejemplo, en la beta-tubulina o en las subunidades de los canales), la alteración del eflujo del fármaco o cambios en la expresión de los receptores.

Clinical relevance

Los antihelmínticos son la base de los programas contra las helmintiasis transmitidas por el suelo, la esquistosomiasis y las filariasis, y la comprensión de sus mecanismos es fundamental para la evaluación de la eficacia y el seguimiento de la resistencia. Esta entrada explica cómo actúan los antihelmínticos en términos generales y no es una guía para seleccionar, combinar o dosificar estos fármacos para ningún paciente.

Epidemiology

Los helmintos transmitidos por el suelo y los esquistosomas infectan a cientos de millones de personas, principalmente en entornos tropicales de bajos ingresos, y se controlan en gran medida mediante la administración masiva periódica de un pequeño número de antihelmínticos. El limitado arsenal de fármacos hace que cualquier aparición de resistencia a los antihelmínticos en humanos, ya generalizada en helmintos veterinarios, sea una preocupación significativa para el control.

History

Los antihelmínticos modernos surgieron a través de descubrimientos del siglo XX: el benzimidazol tiabendazol en la década de 1960, el levamisol y el pirantel como agentes colinérgicos, las avermectinas de un actinomiceto del suelo a finales de la década de 1970, y el praziquantel para trematodos y tenias. El descubrimiento de la avermectina y su derivado ivermectina fue reconocido posteriormente con una parte del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015. La experiencia veterinaria demostró que la resistencia sigue al uso sostenido, lo que presagia preocupación para los programas humanos.

Debates

¿Cuán real es la amenaza de la resistencia a los antihelmínticos en helmintos humanos?

La resistencia está bien documentada en parásitos del ganado, pero su alcance en helmintos humanos transmitidos por el suelo es más difícil de medir; los expertos debaten cuán de cerca debe monitorearse la administración masiva de fármacos y si la eficacia reducida ya es un indicio de resistencia.

Key figures

• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Roger K. Prichard
• Adrian J. Wolstenholme

Seminal works

• geary-2010
• wolstenholme-2004

Frequently asked questions

¿Por qué los benzimidazoles son relativamente seguros para el huésped?

Se unen a la beta-tubulina del gusano con una afinidad mucho mayor que a la tubulina de mamíferos, y varios se absorben escasamente del intestino, por lo que se concentran donde viven los gusanos intestinales mientras preservan las células del huésped.

¿Cómo paralizan los gusanos la ivermectina y fármacos relacionados?

Abren canales de cloruro activados por glutamato que se encuentran en los nervios y músculos de nematodos y artrópodos, pero no en mamíferos, lo que provoca que los músculos del gusano se relajen en una parálisis de la que no puede recuperarse.