Biliäre Exkretion

Die biliäre Exkretion ist die Elimination von Arzneimitteln und Metaboliten durch Transport aus dem Hepatozyten in die Galle und weiter in den Darm. Sie wird durch Efflux-Transporter an der kanalikulären Membran angetrieben und neigt dazu, größere, polarere und konjugierte Moleküle zu verarbeiten. Da die Galle in den Darm entleert wird, können ausgeschiedene Verbindungen wieder resorbiert werden, wodurch ein enterohepatischer Kreislauf entsteht.

Definition

Die biliäre Exkretion ist die Elimination eines Arzneimittels aus dem Körper durch Carrier-vermittelte Sekretion über die kanalikuläre Membran der Hepatozyten in die Galle, von wo es in den Darm gelangt und entweder mit dem Stuhl ausgeschieden oder wieder resorbiert wird (enterohepatischer Kreislauf).

Scope

Dieser Eintrag behandelt die kanalikulären Efflux-Transporter, die Arzneimittel in die Galle sezernieren, die molekularen und physikochemischen Merkmale, die die biliäre gegenüber der renalen Elimination begünstigen, und das Phänomen des enterohepatischen Kreislaufs. Er behandelt die biliäre Exkretion als pharmakokinetischen Prozess zu Referenzzwecken; es handelt sich nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Welche kanalikulären Transporter sezernieren Arzneimittel und Metaboliten in die Galle?
• Welche molekularen und physikochemischen Eigenschaften begünstigen die biliäre gegenüber der renalen Exkretion?
• Wie verlängert der enterohepatische Kreislauf die Verweildauer eines Arzneimittels im Körper?
• Wie bestimmen hepatische Aufnahme und kanalikulärer Efflux gemeinsam die Rate der biliären Clearance?

Key concepts

• Kanalikuläre Efflux-Transporter
• P-Glykoprotein und BCRP
• Multidrug Resistance-associated Protein 2
• Konjugierte Metaboliten
• Molekulargewichts- und Polaritätsschwellen
• Enterohepatischer Kreislauf
• Biliäre Clearance

Mechanisms

Nachdem ein Arzneimittel in den Hepatozyten aufgenommen und oft konjugiert wurde, transportieren ATP-abhängige Effluxpumpen an der kanalikulären (gallenseitigen) Membran es gegen einen Konzentrationsgradienten in die Galle. P-Glykoprotein, das Brustkrebs-Resistenzprotein und das Multidrug Resistance-associated Protein 2 sind die wichtigsten Exporter, wobei die Substratpräferenz durch Größe, Ladung und Konjugation bestimmt wird; größere und polarere oder konjugierte Verbindungen bevorzugen tendenziell den biliären Weg. Die Galle fließt in den Dünndarm, wo ein Teil des ausgeschiedenen Arzneimittels mit dem Stuhl eliminiert wird, während konjugierte Arzneimittel durch Darmbakterien wieder in die Ausgangsverbindung hydrolysiert und resorbiert werden können, wodurch sie in die Leber zurückkehren. Dieser enterohepatische Kreislauf kann die Verweildauer im Körper verlängern und sekundäre Peaks im Konzentrations-Zeit-Profil hervorrufen. Die gesamte biliäre Clearance spiegelt die kombinierte Wirkung von sinusoidaler Aufnahme und kanalikulärem Efflux wider.

Clinical relevance

Die biliäre Exkretion erklärt, warum einige Arzneimittel hauptsächlich über den Stuhl und nicht über den Urin ausgeschieden werden, warum genetische oder pharmakologische Veränderungen der kanalikulären Transporter die Elimination beeinflussen und warum der enterohepatische Kreislauf die Wirkung eines Arzneimittels verlängern kann. Das Thema unterstützt die Interpretation von Dispositions- und Arzneimittelinteraktionsstudien; es beschreibt Mechanismen zu Referenzzwecken und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungen.

Evidence & guidelines

Die für die biliäre Sekretion verantwortlichen kanalikulären Efflux-Transporter sind in Konsensübersichten des International Transporter Consortium katalogisiert, die auch ihre Rolle in der Arzneimittelentwicklung darlegen. Die Koordination der hepatischen Aufnahme mit dem kanalikulären Efflux wird in Transporter-Übersichten wie der von Niemi und Kollegen diskutiert, und die Integration dieser Prozesse in Clearance-Konzepte wird in Standardlehrbüchern der Pharmakokinetik behandelt.

History

Die biliäre Exkretion war physiologisch lange bekannt, aber ihre molekulare Grundlage wurde ab den 1990er Jahren mit der Klonierung von kanalikulären ATP-bindenden Kassettentransportern wie P-Glykoprotein, MRP2 und BCRP geklärt. Die Integration dieser Effluxsysteme mit hepatischen Aufnahmetransportern in ein kohärentes hepatobiliäres Dispositionsrahmenwerk erfolgte in den 2000er Jahren und ist in Übersichten des International Transporter Consortium zusammengefasst.

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Welche Arten von Arzneimitteln werden hauptsächlich über die Galle und nicht über den Urin ausgeschieden?

Größere, polarere und konjugierte Moleküle bevorzugen tendenziell die biliäre Exkretion, da die kanalikulären Efflux-Transporter, die Arzneimittel in die Galle sezernieren, diese Substrate gut verarbeiten, während kleine wasserlösliche Verbindungen in der Regel renal ausgeschieden werden.

Was ist der enterohepatische Kreislauf?

Es ist das Recycling eines Arzneimittels, das in die Galle ausgeschieden, in den Darm transportiert und dann wieder ins Blut resorbiert wird, was die Verweildauer des Arzneimittels im Körper verlängern und sekundäre Konzentrationsspitzen hervorrufen kann.