Toll-ähnliche Rezeptoren und Mustererkennung

Toll-ähnliche Rezeptoren (TLRs) sind eine Familie von Mustererkennungsrezeptoren, die konservierte molekulare Signaturen von Mikroben und Gewebeschäden erkennen und angeborene Immunantworten auslösen. Sie sind ein Prototyp dafür, wie das angeborene Immunsystem breite Klassen von Pathogenen durch keimbahnkodierte Rezeptoren unterscheidet, im Gegensatz zu den rearrangierten Rezeptoren der adaptiven Immunität.

Definition

Toll-ähnliche Rezeptoren sind transmembranäre Mustererkennungsrezeptoren, die konservierte mikrobielle oder schadensassoziierte molekulare Muster binden und eine intrazelluläre Signalgebung initiieren, die angeborene Immun- und Entzündungsreaktionen aktiviert.

Scope

Der Eintrag behandelt das Konzept der Mustererkennung, die Liganden (Pathogen- und schadensassoziierte molekulare Muster), die TLRs wahrnehmen, die Zelloberflächen- und endosomale Lokalisation verschiedener TLRs sowie die Adapter-abhängige Signalgebung, die in der Expression entzündlicher Gene mündet. Es handelt sich um ein biochemisches und immunologisches Referenzthema, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Welche molekularen Muster erkennen Toll-ähnliche Rezeptoren?
• Wie erreicht das angeborene Immunsystem eine breite Erkennung mit einer begrenzten Anzahl von Rezeptoren?
• Wie beeinflusst die Rezeptorlokalisation, welche Liganden ein TLR wahrnehmen kann?
• Wie führt die TLR-Aktivierung zur Expression entzündlicher Gene?

Key concepts

• Mustererkennungsrezeptoren
• Pathogen-assoziierte molekulare Muster
• Schadensassoziierte molekulare Muster
• Keimbahnkodierte Erkennung
• Zelloberflächen- versus endosomale TLRs
• Adapterproteine (MyD88, TRIF)
• NF-kB-gesteuerte entzündliche Genexpression
• Brückenbildung zwischen angeborener und adaptiver Immunität

Key theories

Mustererkennungshypothese (Janeway-Hypothese)

Die angeborene Immunität nutzt ein begrenztes Repertoire keimbahnkodierter Rezeptoren, um konservierte molekulare Muster zu erkennen, die von Mikrobenklassen geteilt werden, wodurch das System breite Kategorien von Pathogenen unterscheiden und die Aktivierung der Abwehr ohne vorherige Exposition signalisieren kann.

Mechanisms

Toll-ähnliche Rezeptoren besitzen Leucin-reiche-Wiederholungs-Ektodomänen, die konservierte molekulare Muster binden, und eine zytoplasmatische TIR-Domäne, die die Signalgebung nukleiert. Zelloberflächen-TLRs erkennen typischerweise mikrobielle Membran- und Zellwandkomponenten, während endosomale TLRs mikrobielle Nukleinsäuren erkennen, eine Lokalisationsanordnung, die dazu beiträgt, mikrobielle von körpereigenen Molekülen zu unterscheiden. Die Ligandenbindung fördert die Rezeptordimerisierung und die Rekrutierung von TIR-Domänen-Adaptern, hauptsächlich MyD88 und TRIF, die Kinasekomplexe assemblieren, die Transkriptionsfaktoren wie NF-kB und die Interferon-regulatorischen Faktoren aktivieren. Das Ergebnis ist die Transkription von entzündlichen Zytokinen und Typ-I-Interferonen, die angeborene Abwehrmechanismen mobilisieren und zur Gestaltung nachfolgender adaptiver Reaktionen beitragen.

Clinical relevance

Die Mustererkennung durch TLRs ist zentral für die Wirtsabwehr und Entzündung, und eine dysregulierte TLR-Signalgebung wird mit Sepsis, chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Dieser Eintrag beschreibt die zugrunde liegende Biologie und bietet keine diagnostischen oder therapeutischen Empfehlungen.

History

Charles Janeway schlug vor, dass die angeborene Immunität auf keimbahnkodierten Rezeptoren beruht, die konservierte mikrobielle Muster erkennen, und die Identifizierung eines menschlichen Toll-Homologs, das die Immunsignalgebung aktiviert, im Jahr 1997 lieferte molekulare Unterstützung. Genetische Arbeiten an Fliegen und Mäusen etablierten dann Toll-Familien-Rezeptoren als Sensoren für Infektionen, und ein Jahrzehnt biochemischer Studien kartierte die TLR-Liganden, Adapter und nachgeschalteten Transkriptionsprogramme.

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Bruce Beutler
• Jules Hoffmann

Seminal works

• medzhitov-1997
• takeda-2003
• akira-2006

Frequently asked questions

Wie kann eine geringe Anzahl von Rezeptoren so viele Pathogene erkennen?

Toll-ähnliche Rezeptoren erkennen konservierte molekulare Muster, die über ganze Mikrobenklassen hinweg geteilt werden, anstatt einzelne Spezies, sodass eine begrenzte Anzahl keimbahnkodierter Rezeptoren breite Kategorien von Bedrohungen erkennen kann.

Warum befinden sich einige Toll-ähnliche Rezeptoren in Endosomen?

Endosomale TLRs erkennen mikrobielle Nukleinsäuren; die Beschränkung dieser Rezeptoren auf intrazelluläre Kompartimente hilft, die Erkennung auf Material zu begrenzen, das von internalisierten Mikroben stammt, und reduziert unangemessene Reaktionen auf körpereigene Moleküle.