Endotoxin und Lipopolysaccharid

Lipopolysaccharid (LPS), oder Endotoxin, ist das dominierende Molekül des äußeren Blattes der äußeren Membran Gram-negativer Bakterien. Im Gegensatz zu sezernierten Exotoxinen ist es ein struktureller Bestandteil der Zelle, der biologisch aktiv wird, wenn Bakterien lysiert werden: Sein Lipid-A-Anker ist ein potenter Auslöser der angeborenen Immunität, und im Übermaß treibt er die systemische Entzündung der Gram-negativen Sepsis an.

Definition

Lipopolysaccharid ist ein Glykolipid der äußeren Membran Gram-negativer Bakterien, das aus einem membrananhaftenden Lipid A, einem Core-Oligosaccharid und einem variablen O-Antigen-Polysaccharid besteht; sein Lipid-A-Anteil ist das endotoxische Prinzip, das die Signalübertragung der angeborenen Immunität aktiviert.

Scope

Dieses Thema behandelt die Architektur von LPS (Lipid A, Core-Oligosaccharid und O-Antigen), wie seine Lipid-A-Einheit vom angeborenen Immunsystem erkannt wird und warum Endotoxin systemische Entzündungen verursacht. Es ist ein Referenzthema in der bakteriellen Pathogenese und behandelt nicht das klinische Management der Sepsis.

Core questions

• Was sind die drei strukturellen Regionen von LPS und welchen Beitrag leistet jede?
• Wie erkennt der Wirt Lipid A und über welchen Signalweg?
• Warum verursacht Endotoxin eine systemische Entzündung und keine lokalisierte Schädigung?

Key concepts

• Lipid A (endotoxisches Prinzip)
• Core-Oligosaccharid
• O-Antigen
• TLR4-MD2-Erkennung
• Aktivierung der angeborenen Immunität
• Endotoxin und Gram-negative Sepsis

Mechanisms

LPS hat drei Regionen: Lipid A, ein Glucosamin-basiertes Phospholipid, das das Molekül verankert und seine toxische Aktivität trägt; ein Core-Oligosaccharid; und das O-Antigen, ein sich wiederholendes Polysaccharid, das zwischen Stämmen variiert und zur serologischen Diversität beiträgt. Der Wirt detektiert Lipid A über den Toll-like-Rezeptor-4-Komplex mit MD-2, wobei LPS-bindendes Protein und CD14 den Liganden liefern; die Bindung löst eine Signalübertragung aus, die proinflammatorische Zytokine induziert. Diese Erkennung ist bei geringer Exposition schützend, aber wenn LPS reichlich vorhanden ist (wie bei einer disseminierten Gram-negativen Infektion), treibt derselbe Signalweg eine exzessive systemische Entzündungsreaktion an, die mit septischem Schock assoziiert ist.

Clinical relevance

Die Erkennung von Endotoxin durch die angeborene Immunität erklärt, warum Gram-negative Bakteriämie eine ausgeprägte systemische Entzündung hervorrufen kann, und die LPS-Struktur liegt der bakteriellen Serotypisierung zugrunde. Dieser Eintrag fasst die Endotoxinbiologie als Referenz zusammen und ist keine Anleitung zur Diagnose oder Behandlung von Sepsis.

History

Das Konzept eines hitzestabilen Endotoxins, das sich von sezernierten Exotoxinen unterscheidet, geht auf Richard Pfeiffer in den 1890er Jahren zurück. Im zwanzigsten Jahrhundert wurde seine Chemie als Lipopolysaccharid entschlüsselt und seine Toxizität auf Lipid A lokalisiert, und um die Jahrhundertwende wurde der Toll-like-Rezeptor 4 als Wirtssensor für Endotoxin identifiziert, eine Arbeit, die in Studien zur Signalübertragung der angeborenen Immunität gewürdigt wurde.

Key figures

• Christian R. H. Raetz
• Bruce Beutler
• Ernst Th. Rietschel

Seminal works

• raetz-whitfield-2002
• beutler-rietschel-2003

Frequently asked questions

Warum wird LPS als Endotoxin und nicht als Exotoxin bezeichnet?

Es wird nicht sezerniert, sondern ist ein integraler struktureller Bestandteil der äußeren Gram-negativen Membran, der hauptsächlich freigesetzt wird, wenn das Bakterium geschädigt oder lysiert wird, im Gegensatz zu Exotoxinen, die aktiv exportierte Proteine sind.

Welcher Teil von LPS ist für seine Toxizität verantwortlich?

Der Lipid-A-Anker ist das endotoxische Prinzip; er ist der Teil, der vom TLR4-MD2-Komplex des Wirts erkannt wird und der Auslöser der Entzündungsreaktion ist.