Mustererkennungsrezeptoren und mikrobielle Sensorik

Mustererkennungsrezeptoren (Pattern-Recognition Receptors, PRRs) sind die keimbahnkodierten Sensoren, über die das angeborene Immunsystem Infektionen und Gewebeschäden erkennt. Anstatt die nahezu unendliche Vielfalt spezifischer Antigene zu erkennen, binden sie ein begrenztes Repertoire konservierter molekularer Strukturen, die von breiten Klassen von Mikroben geteilt werden (Pathogen-assoziierte molekulare Muster), sowie Signale, die von gestressten oder absterbenden Wirtszellen freigesetzt werden (Schadens-assoziierte molekulare Muster).

Definition

Ein Mustererkennungsrezeptor ist ein keimbahnkodierter Wirtsrezeptor, der konservierte Pathogen-assoziierte oder Schadens-assoziierte molekulare Muster erkennt und eine Signalgebung initiiert, die entzündliche und antimikrobielle Reaktionen auslöst.

Scope

Dieses Thema behandelt die wichtigsten PRR-Familien und wo sie ihre Liganden erkennen: zelloberflächen- und endosomale Toll-like-Rezeptoren, zytosolische NOD-like- und RIG-I-like-Rezeptoren, C-Typ-Lektin-Rezeptoren und DNA-Sensoren. Es wird erläutert, wie die Ligandenbindung in transkriptionelle Programme für Entzündungen und Typ-I-Interferon umgewandelt wird und wie diese Sensorik die angeborene Erkennung mit der adaptiven Aktivierung verknüpft. Es handelt sich um Referenzmaterial, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Welche konservierten molekularen Muster kennzeichnen mikrobielles Nicht-Selbst oder zelluläre Schäden?
• Wie sind PRRs über die Plasmamembran, Endosomen und das Zytosol verteilt, um verschiedene Kompartimente zu untersuchen?
• Wie führt die Rezeptorbindung zu entzündlichen und Interferon-Genprogrammen?
• Wie lizenziert die PRR-Signalgebung Antigen-präsentierende Zellen zur Aktivierung der adaptiven Immunität?

Key concepts

• Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs)
• Schadens-assoziierte molekulare Muster (DAMPs)
• Toll-like-Rezeptoren (TLRs)
• NOD-like-Rezeptoren (NLRs)
• RIG-I-like-Rezeptoren (RLRs)
• C-Typ-Lektin-Rezeptoren (CLRs)
• Zytosolische Nukleinsäure-Sensoren
• MyD88- und TRIF-Signaladapter

Key theories

Janeways Mustererkennungshypothese

Die angeborene Immunität erkennt konservierte molekulare Muster über einen begrenzten Satz keimbahnkodierter Rezeptoren, die sowohl eine sofortige Abwehr als auch den kostimulatorischen Kontext bereitstellen, der es dem adaptiven System ermöglicht, auf echte mikrobielle Bedrohungen zu reagieren.

Mechanisms

PRRs sind so positioniert, dass sie verschiedene Kompartimente überwachen: Oberflächen-TLRs erkennen mikrobielle Lipide und Proteine, endosomale TLRs erkennen mikrobielle Nukleinsäuren, und zytosolische Sensoren wie NOD-like-Rezeptoren, RIG-I-like-Rezeptoren und DNA-Sensoren erkennen intrazelluläre Invasionen. Die Ligandenbindung rekrutiert Adapterproteine (zum Beispiel MyD88 und TRIF für TLRs), die Kinase-Kaskaden aktivieren, die NF-kappaB und Interferon-regulatorische Faktoren einbeziehen. Die resultierenden transkriptionellen Programme produzieren proinflammatorische Zytokine und Typ-I-Interferone, regulieren kostimulatorische Moleküle auf dendritischen Zellen hoch und koppeln dadurch die mikrobielle Sensorik an Entzündungen und die adaptive Priming.

Clinical relevance

Die PRR-Biologie untermauert die Rationale für Impfstoff-Adjuvantien, die Pathophysiologie von Sepsis und steriler Entzündung sowie die angeborene Anfälligkeit für Infektionen, wenn Sensorwege defekt sind. Der Eintrag erklärt diese Mechanismen zu Referenzzwecken und gibt keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlungen.

Evidence & guidelines

Der Inhalt spiegelt etablierte, häufig zitierte Übersichtsartikel zur Mustererkennung und Toll-like-Rezeptor-Signalgebung wider und keine klinischen Praxisleitlinien.

History

Janeways Vorschlag von 1989, dass das Immunsystem konservierte mikrobielle Muster liest, erhielt durch die Entdeckung von Toll in der Drosophila-Wirtsabwehr und den Säugetier-Toll-like-Rezeptoren eine molekulare Form, eine Arbeit, die 2011 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an Hoffmann und Beutler gewürdigt wurde. In den folgenden Jahren wurden weitere zytosolische Sensorfamilien und ihre Signaladapter kartiert.

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Jules Hoffmann
• Bruce Beutler

Seminal works

• medzhitov-1997
• akira-2006
• kawai-2010

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem PAMP und einem DAMP?

Ein PAMP ist eine konservierte molekulare Struktur, die für Mikroben charakteristisch ist (wie bakterielles Lipopolysaccharid oder mikrobielle Nukleinsäuren), während ein DAMP ein endogenes Molekül ist, das von gestressten, geschädigten oder absterbenden Wirtszellen freigesetzt wird. Beide werden von Mustererkennungsrezeptoren erkannt, um Infektionen oder Verletzungen zu signalisieren.

Warum befinden sich einige Mustererkennungsrezeptoren im Zellinneren?

Zytosolische und endosomale Sensoren ermöglichen es dem angeborenen System, intrazelluläre Pathogene und mikrobielle Nukleinsäuren zu erkennen, die an der Zelloberfläche nicht exponiert wären, wodurch das Spektrum der Bedrohungen erweitert wird, die der Wirt erkennen kann.