Präzisionsdosierung und Therapeutisches Drug Monitoring
Präzisionsdosierung und Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) sind die Bereiche der klinischen Pharmakologie, die darauf abzielen, die richtige Medikamentenmenge für den richtigen Patienten zu finden. Sie kombinieren gemessene Arzneimittelkonzentrationen, pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle und zunehmend den Genotyp eines Patienten, um über feste Einheitsdosierungen hinauszugehen und eine auf den Einzelnen zugeschnittene Exposition zu ermöglichen.
Definition
Präzisionsdosierung ist die Verwendung patientenspezifischer Informationen, einschließlich gemessener Arzneimittelkonzentrationen und genetischer oder physiologischer Kovariaten, zusammen mit pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Modellen, um ein Arzneimittelregime so auszuwählen oder anzupassen, dass die Exposition innerhalb eines gewünschten therapeutischen Bereichs liegt; Therapeutisches Drug Monitoring ist die Messung von Arzneimittelkonzentrationen in Körperflüssigkeiten, um diese Anpassung zu steuern.
Scope
Dieser Bereich führt den Leser in die konzeptuellen Bausteine der individualisierten Dosierung ein: wie der Genotyp in einen vorhergesagten Arzneimittel-Metabolisierungsphänotyp übersetzt wird, wie Dosisanpassungsregeln und -algorithmen konstruiert werden, wie populationspharmakokinetische und -pharmakodynamische Modelle die Variabilität beschreiben, wie Genotypisierung mit gemessenen Konzentrationen im TDM kombiniert wird und wie Bayes'sche Methoden die Exposition eines Individuums vorhersagen. Er fasst diese als Methoden innerhalb der Pharmakogenomik und klinischen Pharmakologie auf, nicht als medikamentenspezifische Dosierungsanweisungen.
Sub-topics
Core questions
- Wie kann der Genotyp eines Patienten in einen vorhergesagten metabolisierenden oder Transportphänotyp umgewandelt werden?
- Welche Informationen (Konzentrationen, Kovariaten, Genotyp) verbessern die Vorhersage der Arzneimittelexposition eines Individuums am meisten?
- Wie werden Populationsmodelle aufgebaut, um die interindividuelle Variabilität zu erfassen und zu erklären?
- Wann verändert die Hinzufügung von Genotypisierung zur konzentrationsbasierten Überwachung die vorhergesagte Exposition?
- Wie können früheres Populationswissen und die eigenen Messungen eines Patienten kombiniert werden, um zukünftige Expositionen vorherzusagen?
Key concepts
- Therapeutischer Bereich und Ziel-Exposition
- Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
- Vorhergesagter Metabolisierer-Phänotyp
- Kovariaten der Arzneimittelexposition
- Populationsvariabilität
- Bayes'sche Individualisierung
- Genotyp-gesteuerte Dosierung
Key theories
- Populationspharmakokinetisch-pharmakodynamische Modellierung
- Ein Rahmen, in dem fixe (typische) Effekte, Kovariatenbeziehungen und zufällige Inter- und Intra-Subjekt-Variabilität gleichzeitig aus spärlichen Daten vieler Individuen geschätzt werden, was das statistische Rückgrat für die individualisierte Dosierung bildet.
- Modell-informierte Individualisierung der Dosierung
- Die Idee, dass ein explizites pharmakokinetisches Modell, kombiniert mit Computerschätzung und den eigenen Daten eines Patienten, ein Dosierungsschema an das Individuum anpassen kann, anstatt sich auf feste Zeitpläne zu verlassen.
Mechanisms
Die individualisierte Dosierung stützt sich auf mehrere Informationsebenen. Genotypdaten werden einem vorhergesagten Phänotyp zugeordnet (zum Beispiel der vorhergesagten Aktivität eines arzneimittelmetabolisierenden Enzyms), was die erwartete Arzneimittelexposition beeinflussen kann. Populationspharmakokinetisch-pharmakodynamische Modelle, die aus Daten vieler Patienten geschätzt werden, beschreiben, wie typische Parameter und identifizierbare Kovariaten mit der Exposition zusammenhängen und wie viel unerklärte Variabilität verbleibt. Wenn die Konzentration eines Medikaments gemessen werden kann, speist das Therapeutische Drug Monitoring diese Messungen in das Modell zurück. Die Bayes'sche Vorhersage kombiniert dann die Populations-Prior-Information mit den individuellen Messungen, um die Parameter dieser Person zu schätzen und zukünftige Konzentrationen zu projizieren, wodurch das Regime verfeinert werden kann.
Clinical relevance
Präzisionsdosierung und TDM sind zentral für das Verständnis und die Untersuchung der Variabilität der Arzneimittelwirkung in den Gesundheitswissenschaften, insbesondere für Medikamente mit einem engen therapeutischen Bereich oder großen interindividuellen Unterschieden in der Metabolisierung. Dieser Bereich beschreibt die Methoden, mit denen die Exposition in Forschung und Praxis charakterisiert und individualisiert wird; er ist Referenz- und Lehrmaterial und keine Quelle für medikamentenspezifische Dosierungsempfehlungen oder individuelle Behandlungsratschläge.
Evidence & guidelines
Die Implementierung der pharmakogenomischen und modellbasierten Dosierung wird durch Konsortialbemühungen unterstützt, die Evidenz in strukturierte Leitlinien übersetzen, darunter das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium und die Dutch Pharmacogenetics Working Group, deren Leitlinienprogramme beschreiben, wie Genotypinformationen umgesetzt werden können. Die statistischen und modellierenden Grundlagen wurden früher durch die populationspharmakokinetisch-pharmakodynamische Methodik gelegt.
History
Das Feld entwickelte sich in den 1970er Jahren aus der klinischen Pharmakokinetik, als Sheiner und Kollegen vorschlugen, explizite Modelle und Computerschätzungen zur Individualisierung der Dosierung zu verwenden, und reifte durch die populationspharmakokinetisch-pharmakodynamischen Methoden, die bis Anfang der 1990er Jahre konsolidiert wurden. Ab den 2000er Jahren ergänzte die Reifung der Pharmakogenomik den Genotyp als Kovariate, und Implementierungskonsortien begannen, strukturierte Leitlinien zu veröffentlichen, wodurch die Genetik in die etablierte Praxis des Therapeutischen Drug Monitoring integriert wurde.
Key figures
- Lewis Sheiner
- Stuart Beal
- Mary Relling
- Teri Klein
- Jesse Swen
Related topics
Seminal works
- sheiner1972
- sheiner1992
- relling2011
Frequently asked questions
- Wie unterscheidet sich Präzisionsdosierung vom Therapeutischen Drug Monitoring?
- Therapeutisches Drug Monitoring ist die Messung von Arzneimittelkonzentrationen zur Information von Dosierungsentscheidungen, während Präzisionsdosierung das umfassendere Ziel ist, ein Regime unter Verwendung dieser Messungen zusammen mit Modellen, Kovariaten und zunehmend dem Genotyp auf das Individuum zuzuschneiden.
- Welche Rolle spielt die Genetik bei der individualisierten Dosierung?
- Der Genotyp fungiert als eine Kovariate unter mehreren: Er kann in einen vorhergesagten Arzneimittel-Metabolisierungsphänotyp übersetzt werden, der die erwartete Exposition beeinflusst, welche dann mit gemessenen Konzentrationen und Populationsmodellen kombiniert werden kann.