Pharmakogenomik in Schwangerschaft und Stillzeit

Die Pharmakogenomik in Schwangerschaft und Stillzeit untersucht, wie die ererbte Variation der Arzneimittelwirkung mit den tiefgreifenden physiologischen Anpassungen der Perinatalperiode interagiert. Die Schwangerschaft verändert die Arzneimittelabsorption, -verteilung und insbesondere den Metabolismus – die Aktivität mehrerer Cytochrom-P450-Enzyme ändert sich während der Schwangerschaft erheblich – und ein zweites, genetisch eigenständiges Individuum, der Fötus, wird über die Plazenta exponiert. Das Forschungsfeld untersucht, wie der mütterliche Genotyp, schwangerschaftsbedingte Veränderungen der Enzymaktivität und die fetale Exposition gemeinsam die Arzneimittelwirkung beeinflussen.

Definition

Pharmakogenomik in Schwangerschaft und Stillzeit ist die Untersuchung, wie vererbbare mütterliche (und, wo relevant, fetale) Determinanten der Arzneimittelwirkung mit den physiologischen Anpassungen von Schwangerschaft und Stillzeit interagieren, um die Arzneimittelexposition und -wirkung bei der Mutter und dem Fötus oder gestillten Säugling zu beeinflussen.

Scope

Der Eintrag behandelt schwangerschaftsbedingte pharmakokinetische Veränderungen, die Interaktion dieser Veränderungen mit mütterlichen Pharmakogenen sowie die konzeptionelle Rolle der mütterlich-fetal-plazentaren Einheit und des Übergangs in die Muttermilch. Die Evidenz in dieser Population ist begrenzt, und der Eintrag behandelt das Thema eher als methodisches und konzeptionelles Thema denn als Dosierungs- oder Behandlungsleitfaden.

Core questions

• Wie interagieren schwangerschaftsbedingte Veränderungen der Enzymaktivität mit dem mütterlichen Pharmakogenotyp, um die Arzneimittelexposition zu verändern?
• Wie verkompliziert die mütterlich-fetal-plazentare Einheit die Genotyp-Phänotyp-Beziehung für die Arzneimittelwirkung?
• Was steuert den Arzneimittel- und Metabolitentransfer über die Plazenta und in die Muttermilch?
• Warum ist die pharmakogenomische Evidenz in dieser Population so begrenzt, und welche Konsequenzen hat dies für die Interpretation?

Key concepts

• Schwangerschaftsbedingte pharmakokinetische Veränderung
• Gestationsbedingte Veränderungen der Cytochrom-P450-Aktivität
• Mütterlich-fetal-plazentare Einheit
• Plazentarer Arzneimitteltransfer
• Transfer in die Muttermilch
• Evidenzknappheit in der Schwangerschaft

Mechanisms

Die Schwangerschaft verändert die Arzneimitteldisposition durch erhöhtes Plasmavolumen und Körperwasser, veränderte Proteinbindung, erhöhte renale Clearance und gestationsabhängige Verschiebungen der hepatischen und intestinalen Enzymaktivität, wobei einige Cytochrom-P450-Enzyme induziert und andere im Verlauf der Schwangerschaft reduziert werden. Diese physiologischen Veränderungen überlagern den Keimbahn-Pharmakogenotyp der Mutter, sodass der beobachtete Arzneimittelwirkungs-Phänotyp sowohl die ererbte Enzymkapazität als auch die schwangerschaftsmodulierte Expression dieser Enzyme widerspiegelt. Arzneimittel und aktive Metaboliten können auch die Plazenta passieren, um den Fötus zu erreichen, dessen eigene sich entwickelnde und genetisch unterschiedliche Enzymsysteme dann auf sie einwirken, und lipophile Arzneimittel können während der Stillzeit in die Muttermilch übergehen. Der kombinierte Effekt ist ein mütterlich-fetales System, bei dem die Interpretation eines einzelnen mütterlichen Genotyps die Berücksichtigung des Gestationsstadiums, des plazentaren Transfers und, nach der Geburt, der Exposition über die Laktation erfordert.

Clinical relevance

Dieses Thema hilft Klinikern und Auszubildenden zu verstehen, warum die pharmakogenomische Interpretation bei schwangeren und stillenden Patientinnen die gestationsabhängige Physiologie und die Exposition des Fötus oder Säuglings berücksichtigen muss. Es ist referenz-pädagogisch und beschreibt, wie perinatale Arzneimittelwirkungs-Evidenz generiert und begründet wird, und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Schwangere und stillende Personen weisen die allgemeine Populationsverteilung von Pharmakogenvarianten auf, sind jedoch in der pharmakologischen Forschung systematisch unterrepräsentiert, sodass direkte pharmakogenomische Evidenz in der Schwangerschaft im Vergleich zu anderen Populationen spärlich ist.

Evidence & guidelines

Da schwangere und stillende Personen häufig von Studien ausgeschlossen werden, sind pharmakogenomische Leitlinien speziell für die Schwangerschaft begrenzt, und Empfehlungen werden typischerweise von nicht-schwangeren Erwachsenen extrapoliert, wobei dokumentierte schwangerschaftsbedingte Veränderungen der Enzymaktivität berücksichtigt werden. PharmGKB und Konsortien kuratieren die breitere Gen-Arzneimittel-Evidenzbasis.

History

Die klinische Pharmakologie in der Schwangerschaft betonte lange Zeit die Vermeidung und Vorsicht aufgrund des teratogenen Risikos und begrenzter Daten. Mechanistische Arbeiten zeigten, dass die Schwangerschaft die Arzneimitteldisposition systematisch verändert, einschließlich enzymspezifischer Veränderungen im Metabolismus, und mit der Entwicklung der Pharmakogenomik wurde deutlich, dass die ererbte Variation vor dem Hintergrund dieser gestationsbedingten Veränderungen sowie der fetalen und laktationalen Exposition interpretiert werden muss, was ein eigenständiges, aber evidenzlimitiertes Unterfeld definiert.

Debates

Wie sollten pharmakogenomische Empfehlungen angewendet werden, wenn Schwangerschaftsdaten knapp sind?

Schwangere und stillende Personen werden weitgehend von der pharmakogenomischen Forschung ausgeschlossen, sodass die Frage, ob und wie nicht-schwangere Gen-Arzneimittel-Empfehlungen auf die Schwangerschaft extrapoliert werden sollten, angesichts dokumentierter gestationsbedingter Veränderungen der Enzymaktivität, ein ungelöstes Evidenz- und Ethikproblem darstellt.

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Verändert die Schwangerschaft das Verhalten eines Arzneimittelwirkungs-Genotyps?

Der Genotyp selbst ändert sich nicht, aber die Schwangerschaft verändert die Aktivität mehrerer arzneimittelmetabolisierender Enzyme während der Gestation, sodass derselbe mütterliche Genotyp zu unterschiedlichen Zeitpunkten in der Schwangerschaft zu einer unterschiedlichen Arzneimittelexposition führen kann.

Warum ist die pharmakogenomische Evidenz in der Schwangerschaft so begrenzt?

Schwangere und stillende Personen werden aus Sicherheitsgründen in der Regel von Arzneimittel- und pharmakogenomischen Studien ausgeschlossen, sodass direkte Evidenz spärlich ist und Leitlinien oft von nicht-schwangeren Erwachsenen extrapoliert werden.