Neurodegenerative und demenzielle Erkrankungen

Neurodegenerative und demenzielle Erkrankungen sind eine Familie chronischer, progressiver Störungen, bei denen Neuronen im Gehirn oder Rückenmark allmählich verloren gehen, was zu akkumulierenden Defiziten in Kognition, Bewegung oder beidem führt. Aus Sicht der klinischen Neurologie umfassen sie die Alzheimer-Krankheit und andere Demenzen, die Parkinson-Krankheit, die frontotemporale Demenz, die amyotrophe Lateralsklerose und die Multiple Sklerose. Zusammen machen sie einen großen und steigenden Anteil der globalen neurologischen Krankheitslast aus, da die Bevölkerung altert.

Definition

Neurodegenerative Erkrankungen sind Störungen, die durch den progressiven strukturellen und funktionellen Verlust von Neuronen gekennzeichnet sind, häufig verbunden mit der Fehlfaltung und Aggregation spezifischer Proteine (wie Amyloid-beta, Tau, Alpha-Synuclein oder TDP-43) und die zu klinischen Syndromen von Demenz, Bewegungsstörungen oder Motoneuronversagen führen.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die gemeinsamen Merkmale neurodegenerativer Erkrankungen als klinische Klasse ein: selektive Vulnerabilität neuronaler Populationen, abnormale Proteinaggregation, ein progressiver und weitgehend irreversibler Verlauf sowie eine stereotype Ausbreitung der Pathologie durch verbundene Hirnregionen. Er ordnet die einzelnen Entitäten, die als Themen darunter verfasst sind, in die klinische Neurologie ein. Es handelt sich um eine Referenzübersicht darüber, wie diese Krankheitsfamilie konzeptualisiert wird, nicht um einen Leitfaden für das klinische Management.

Sub-topics

• Alzheimer-Krankheit
• Amyotrophe Lateralsklerose
• Frontotemporale Demenz
• Multiple Sklerose
• Parkinson-Krankheit

Core questions

• Was macht bestimmte neuronale Populationen bei jeder Krankheit selektiv vulnerabel?
• Wie aggregieren und propagieren fehlgefaltete Proteine durch neuronale Netzwerke?
• Wie konvergieren unterschiedliche molekulare Pathologien zu überlappenden klinischen Syndromen?
• Wie können Biomarker diese Krankheiten biologisch vor oder neben den Symptomen definieren?

Key concepts

• Selektive neuronale Vulnerabilität
• Proteinopathie
• Amyloid-beta, Tau, Alpha-Synuclein und TDP-43
• Progressiver und irreversibler Verlauf
• Neuroinflammation und gliale Reaktion
• Biomarker-basierte Krankheitsdefinition
• Gemischte Pathologie in älteren Gehirnen

Key theories

Proteinfaltung und -aggregation

Viele neurodegenerative Erkrankungen sind durch die Akkumulation spezifischer fehlgefalteter Proteine zu unlöslichen Aggregaten vereint, wodurch sie als Proteinopathien gruppiert werden können (zum Beispiel Amyloidopathien, Tauopathien, Synucleinopathien und TDP-43-Proteinopathien).

Prionenähnliche Propagation

Pathologische Proteinaggregate können die Fehlfaltung normaler Proteine vorantreiben und sich entlang anatomisch verbundener Bahnen ausbreiten, was einen Rahmen für die stereotype Progression der Pathologie bietet, die bei mehreren dieser Krankheiten beobachtet wird.

Mechanisms

Innerhalb dieser Familie beginnt die Krankheit in der Regel mit der Fehlfaltung und Aggregation eines charakteristischen Proteins in vulnerablen Neuronen, begleitet von synaptischer Dysfunktion, beeinträchtigter Protein-Clearance, mitochondrialem und oxidativem Stress sowie einer anhaltenden glialen Entzündungsreaktion. Die Pathologie beginnt typischerweise fokal und breitet sich in einem stereotypen Muster über verbundene Schaltkreise aus, was erklärt, warum sich klinische Syndrome über Jahre hinweg vorhersehbar entwickeln. Überschneidungen sind häufig: unterschiedliche molekulare Pathologien können ähnliche Syndrome hervorrufen, dasselbe Protein kann mehr als eine Krankheit verursachen, und ältere Gehirne weisen häufig gemischte Pathologien auf, wodurch die Grenzen, die die klinische Klassifikation scharf zieht, verschwimmen (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).

Clinical relevance

Das Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen als Klasse beeinflusst, wie Kliniker und Forscher überlappende Syndrome interpretieren, die klinische Beurteilung mit bildgebenden Verfahren und Flüssigkeitsbiomarkern kombinieren und Prognosen ableiten. Diese Übersicht beschreibt, wie die Krankheitsfamilie verstanden und untersucht wird; sie ist keine Grundlage für individuelle Diagnose- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Neurodegenerative und verwandte neurologische Erkrankungen gehören zu den weltweit führenden Ursachen für Behinderungen und sind eine wichtige und wachsende Todesursache, wobei die Belastung mit zunehmendem Alter der Bevölkerung erheblich ansteigt. Demenzen und Bewegungsstörungen dominieren diese Belastung in absoluten Zahlen, und die Analysen der Global Burden of Disease dokumentieren einen deutlichen Anstieg der Fälle in den letzten Jahrzehnten, der größtenteils durch den demografischen Wandel bedingt ist (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).

History

Die Erkenntnis unterschiedlicher neurodegenerativer Erkrankungen entwickelte sich über mehr als ein Jahrhundert, von klinisch-pathologischen Beschreibungen des 19. und frühen 20. Jahrhunderts bis zur molekularen Ära. Die Identifizierung der Proteine, die sich bei jeder Störung aggregieren, und die Erkenntnis, dass sich diese Proteine in stereotypen Mustern durch das Nervensystem ausbreiten können, haben das Feld um gemeinsame Mechanismen der Proteinopathie und Propagation neu ausgerichtet, während die klinischen Unterscheidungen zwischen den Entitäten erhalten blieben (Dugger & Dickson, 2017).

Debates

Sollten diese Krankheiten klinisch oder molekular klassifiziert werden?

Da unterschiedliche Proteinopathien überlappende Syndrome verursachen können und ein einzelnes Syndrom mehrere zugrunde liegende Pathologien aufweisen kann, besteht eine anhaltende Spannung zwischen der syndrom-basierten klinischen Klassifikation und der Biomarker- oder Pathologie-basierten molekularen Klassifikation.

Key figures

• Alois Alzheimer
• James Parkinson
• Heiko Braak
• Dennis Dickson
• Manuela Neumann

Seminal works

• dugger-dickson-2017
• neumann-2006
• gbd-neurology-2019

Frequently asked questions

Was verbindet die verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen miteinander?

Die meisten teilen einen progressiven neuronalen Verlust, der mit der Fehlfaltung und Aggregation spezifischer Proteine verbunden ist, einen langsamen und weitgehend irreversiblen Verlauf und eine Tendenz der Pathologie, sich durch verbundene Hirnregionen auszubreiten, auch wenn jede Krankheit unterschiedliche Zellen betrifft und unterschiedliche Symptome hervorruft.

Ist Demenz dasselbe wie eine neurodegenerative Erkrankung?

Nein. Demenz ist ein klinisches Syndrom des erworbenen kognitiven Abbaus, das viele Ursachen hat; neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit sind häufige Ursachen für Demenz, aber einige neurodegenerative Erkrankungen (zum Beispiel die amyotrophe Lateralsklerose) betreffen primär die Bewegung und nicht die Kognition.