Frontotemporale Demenz

Die frontotemporale Demenz ist eine klinisch und pathologisch heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die selektiv die Stirn- und Schläfenlappen betreffen und progressive Veränderungen im Verhalten, der Persönlichkeit und der Sprache hervorrufen, anstatt des frühen Gedächtnisverlusts, der typisch für die Alzheimer-Krankheit ist. Sie ist eine Hauptursache für Demenz bei Personen unter 65 Jahren.

Definition

Die frontotemporale Demenz ist eine Gruppe neurodegenerativer Syndrome, die durch eine frontotemporale lobäre Degeneration verursacht werden und klinisch durch eine progressive Verschlechterung des Verhaltens, der exekutiven Funktionen oder der Sprache bei relativ früher Schonung des Gedächtnisses gekennzeichnet sind, sowie pathologisch durch die Akkumulation von fehlgefalteten Tau- oder TDP-43- (und seltener FUS-) Proteinen.

Scope

Dieses Thema behandelt die frontotemporale Demenz als Oberbegriff für verwandte Syndrome: die Verhaltensvariante und die primär progressiven Aphasien, die zugrunde liegenden frontotemporalen lobären Degenerationspathologien (hauptsächlich Tau- und TDP-43-Proteinopathien), die genetischen Formen und die Überschneidung mit der amyotrophen Lateralsklerose. Es handelt sich um eine Referenzübersicht und bietet keine diagnostischen Protokolle oder Behandlungsleitlinien.

Core questions

• Wie hängen Verhaltens- und Sprachvarianten mit derselben Krankheitsfamilie zusammen?
• Welche molekularen Pathologien liegen den klinischen Syndromen zugrunde?
• Wie überschneidet sich die frontotemporale Demenz mit der Motoneuron-Erkrankung?
• Welche Rolle spielen genetische Mutationen bei der Krankheitsentstehung?

Key concepts

• Verhaltensvariante der FTD
• Primär progressive Aphasie (semantische, nicht-flüssige, logopenische Varianten)
• Frontotemporale lobäre Degeneration (FTLD)
• Tau- und TDP-43-Pathologie
• Genetische Formen (C9orf72, GRN, MAPT)
• FTD-ALS-Überschneidung
• Demenz im jungen Alter

Key theories

FTLD als Tau- und TDP-43-Proteinopathie

Die frontotemporale lobäre Degeneration wird pathologisch nach dem aggregierenden Protein unterteilt, hauptsächlich Tau (FTLD-Tau) oder TDP-43 (FTLD-TDP), mit einer kleineren FUS-assoziierten Gruppe; die Identifizierung von TDP-43 vereinte einen großen Teil der Fälle und verknüpfte sie mechanistisch mit der amyotrophen Lateralsklerose.

Klinisch-anatomische Syndrome

Die klinischen Phänotypen korrelieren mit regionaler Atrophie: Die Verhaltensvariante der FTD spiegelt eine vorwiegend frontale und anteriore temporale Beteiligung wider, während die primär progressiven Aphasien eine fokale Degeneration des Sprachnetzwerks widerspiegeln, formalisiert in Konsensklassifikationen ihrer Varianten.

Mechanisms

Die frontotemporale Demenz resultiert aus einer frontotemporalen lobären Degeneration, bei der sich fehlgefaltete Proteine ansammeln und den neuronalen Verlust vor allem in den Stirn- und Schläfenlappen vorantreiben. Die meisten Fälle sind mit Aggregaten von entweder Tau oder TDP-43 assoziiert, wobei eine kleinere Gruppe FUS-bezogen ist; die Entdeckung von ubiquitiniertem TDP-43 als Hauptpathologieprotein in vielen Fällen verband die frontotemporale Demenz mechanistisch mit der amyotrophen Lateralsklerose. Das regionale Degenerationsmuster bestimmt das klinische Syndrom, so führt eine frontal-dominante Atrophie zu Verhaltens- und exekutiven Veränderungen, während eine Degeneration des Sprachnetzwerks die primär progressiven Aphasien hervorruft (Neumann et al., 2006; Bang et al., 2015; Gorno-Tempini et al., 2011).

Clinical relevance

Die frontotemporale Demenz ist eine wichtige Ursache für Demenz im jungen Alter, und das Verständnis ihrer Verhaltens- und Sprachsyndrome sowie ihrer molekularen und genetischen Grundlagen beeinflusst, wie sie erkannt und von der Alzheimer-Krankheit und primären psychiatrischen Störungen unterschieden wird. Dieser Eintrag beschreibt, wie die Krankheit definiert und untersucht wird; er ist keine Grundlage für individuelle Diagnose- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Die frontotemporale Demenz gehört zu den häufigsten Ursachen für Demenz bei Personen unter 65 Jahren, wobei der Beginn häufig im sechsten Lebensjahrzehnt liegt und Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind. Ein erheblicher Teil der Fälle ist familiär bedingt, oft assoziiert mit Mutationen in C9orf72, GRN oder MAPT (Bang et al., 2015).

History

Arnold Pick beschrieb in den 1890er Jahren eine fokale frontotemporale Atrophie mit Sprach- und Verhaltensänderungen, und die eponymischen Pick-Körperchen wurden später als Tau-Pathologie identifiziert. Das moderne Konzept der frontotemporalen lobären Degeneration entstand aus der Erkenntnis eines Spektrums klinischer Syndrome und Pathologien, konsolidiert durch die Entdeckung von TDP-43 als wichtiges aggregierendes Protein im Jahr 2006 und durch Konsensklassifikationen der Verhaltens- und Sprachvarianten (Bang et al., 2015; Neumann et al., 2006; Gorno-Tempini et al., 2011).

Debates

Wie sollte das FTD-ALS-Spektrum konzeptualisiert werden?

Die gemeinsame TDP-43-Pathologie und gemeinsame genetische Ursachen wie C9orf72-Expansionen positionieren die frontotemporale Demenz und die amyotrophe Lateralsklerose auf einem Kontinuum, was Fragen aufwirft, ob es sich um eigenständige Krankheiten oder Pole eines Spektrums handelt.

Key figures

• Arnold Pick
• Bruce Miller
• Marsel Mesulam
• Maria Luisa Gorno-Tempini
• Manuela Neumann

Seminal works

• bang-2015
• neumann-2006
• gorno-tempini-2011

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich die frontotemporale Demenz von der Alzheimer-Krankheit?

Die frontotemporale Demenz beginnt typischerweise mit Veränderungen im Verhalten, der Persönlichkeit oder der Sprache und betrifft tendenziell jüngere Menschen, während die Alzheimer-Krankheit in der Regel mit ausgeprägtem Gedächtnisverlust beginnt; sie unterscheiden sich auch in ihrer zugrunde liegenden Hirnpathologie.

Ist die frontotemporale Demenz mit der Motoneuron-Erkrankung verwandt?

Ja. Die frontotemporale Demenz und die amyotrophe Lateralsklerose teilen sich die TDP-43-Pathologie und genetische Ursachen wie C9orf72-Expansionen, und einige Menschen entwickeln Merkmale beider Erkrankungen, was sie auf ein gemeinsames Krankheitsspektrum stellt.