Frontotemporale Demenz

Die frontotemporale Demenz ist eine klinisch und pathologisch heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration der Stirn- und Schläfenlappen verursacht wird. Sie ist eine Hauptursache für Demenz bei Menschen unter 65 Jahren und äußert sich je nach den am stärksten betroffenen Regionen entweder als fortschreitende Veränderungen des Verhaltens und der Persönlichkeit oder als fortschreitender Sprachverlust.

Definition

Die frontotemporale Demenz bezeichnet eine Gruppe neurodegenerativer Syndrome, die aus einer frontotemporal-lobären Degeneration resultieren und klinisch durch eine fortschreitende Verschlechterung des Verhaltens und der Persönlichkeit (Verhaltensvariante) oder der Sprache (primär progressive Aphasie) sowie pathologisch durch die Aggregation von Tau- oder TDP-43-Proteinen (und seltener FUS) gekennzeichnet sind.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die wichtigsten klinischen Syndrome, die unter dem Begriff frontotemporale Demenz zusammengefasst werden (die Verhaltensvariante und die primär progressiven Aphasien), die zugrunde liegenden frontotemporalen lobären Degenerationspathologien (insbesondere Tau- und TDP-43-Proteinopathien), die Genetik und die Beziehung zur amyotrophen Lateralsklerose. Es handelt sich um eine Referenzübersicht, nicht um eine klinische Leitlinie für Einzelpersonen.

Core questions

• Wie lassen sich Verhaltens- und Sprachmanifestationen regionalen Degenerationen zuordnen?
• Wie verhalten sich unterschiedliche molekulare Pathologien (Tau versus TDP-43) zu klinischen Syndromen?
• Was verbindet die frontotemporale Demenz genetisch und pathologisch mit der amyotrophen Lateralsklerose?
• Wie können die Syndrome von der Alzheimer-Krankheit und psychiatrischen Störungen unterschieden werden?

Key concepts

• Verhaltensvariante der frontotemporal-lobären Demenz
• Primär progressive Aphasie (nicht-flüssige/agrammatische, semantische und logopenische Varianten)
• Frontotemporale lobäre Degeneration (FTLD)
• Tau- und TDP-43-Proteinopathien
• MAPT-, GRN- und C9orf72-Genetik
• Überschneidung von frontotemporaler Demenz und amyotropher Lateralsklerose
• Demenz mit frühem Beginn

Key theories

TDP-43-Proteinopathie

Die Entdeckung, dass ubiquitiniertes TDP-43 das wichtigste aggregierte Protein in einem großen Teil der Fälle von frontotemporal-lobärer Degeneration und bei amyotropher Lateralsklerose ist, stellte eine molekulare Verbindung zwischen den beiden Erkrankungen her und definierte einen Großteil der frontotemporal-lobären Demenz als TDP-43-Proteinopathie neu.

Genetische und klinikopathologische Heterogenität

Die frontotemporale Demenz ist ungewöhnlich heterogen: Verschiedene Gene (einschließlich derer, die Tau und Progranulin kodieren, und die C9orf72-Repeat-Expansion) und verschiedene molekulare Pathologien liegen überlappenden klinischen Syndromen zugrunde, so dass die klinische Präsentation die zugrunde liegende Pathologie nur unvollkommen vorhersagt.

Mechanisms

Die frontotemporale Demenz resultiert aus einer fortschreitenden Degeneration der Stirn- und vorderen Schläfenlappen, wobei das klinische Bild durch die am stärksten betroffenen Regionen bestimmt wird: Eine vorwiegend frontale und vordere temporale Beteiligung führt zu Verhaltens- und Persönlichkeitsveränderungen, während eine linksseitige perisylvische oder temporale Degeneration eine progressive Aphasie hervorruft. Auf molekularer Ebene werden die meisten Fälle als frontotemporale lobäre Degeneration mit Tau-Pathologie oder mit TDP-43-Pathologie klassifiziert; die Identifizierung von TDP-43 und von Progranulin-Mutationen klärte diese Subtypen und verband einen erheblichen Teil der Fälle mit der amyotrophen Lateralsklerose durch gemeinsame Genetik und Pathologie (Bang et al., 2015; Neumann et al., 2006; Baker et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Die frontotemporale Demenz ist eine wichtige und häufig unterdiagnostizierte Ursache für Demenz, insbesondere vor dem 65. Lebensjahr, und ihre Verhaltensmanifestationen können mit primären psychiatrischen Erkrankungen verwechselt werden. Klassifikationssysteme für die Verhaltensvariante und für die primär progressive Aphasie strukturieren die Erkennung der Syndrome. Dieser Eintrag beschreibt, wie die Erkrankung verstanden und klassifiziert wird; er ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Die frontotemporale Demenz ist eine der häufigeren Ursachen für Demenz mit frühem Beginn und erreicht in dieser Altersgruppe die Häufigkeit der Alzheimer-Krankheit. Der Beginn liegt meist zwischen dem fünften und siebten Lebensjahrzehnt, und ein erheblicher Teil der Patienten hat eine Familienanamnese, was die starke genetische Komponente der Erkrankung widerspiegelt (Bang et al., 2015).

History

Arnold Pick beschrieb in den 1890er Jahren eine fokale frontale und temporale Atrophie mit Sprach- und Verhaltensstörungen, und die damit verbundenen argyrophilen Einschlüsse wurden später als Pick-Körperchen bekannt. Das moderne Konzept der frontotemporal-lobären Degeneration konsolidierte diese und verwandte Erkrankungen, und Konsenskriterien für primär progressive Aphasie-Varianten (Gorno-Tempini et al., 2011) verfeinerten die Sprachsyndrome. Die Identifizierung von TDP-43 (Neumann et al., 2006) und von Progranulin-Mutationen (Baker et al., 2006) in den 2000er Jahren veränderte das Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Pathologie.

Debates

Wie sollte die frontotemporale Demenz klassifiziert werden?

Da klinische Syndrome, molekulare Pathologien und kausale Gene sich unvollkommen überschneiden, gibt es eine fortlaufende Diskussion darüber, ob Fälle primär nach klinischem Syndrom, nach zugrunde liegender Proteinopathie oder nach Genetik klassifiziert werden sollten, mit Konsequenzen für Diagnose und Studiendesign.

Key figures

• Arnold Pick
• Bruce L. Miller
• Marsel Mesulam
• Maria Luisa Gorno-Tempini
• Manuela Neumann

Seminal works

• bang-2015
• neumann-2006
• gorno-tempini-2011

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich die frontotemporale Demenz von der Alzheimer-Krankheit?

Die frontotemporale Demenz beginnt typischerweise mit Veränderungen des Verhaltens, der Persönlichkeit oder der Sprache und nicht mit dem ausgeprägten frühen Gedächtnisverlust, der für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch ist, neigt dazu, in jüngerem Alter zu beginnen, und entsteht durch eine Degeneration, die sich auf die Stirn- und Schläfenlappen konzentriert, mit Tau- oder TDP-43-Pathologie (anstelle von Amyloid und Tau).

Welche Verbindung besteht zwischen frontotemporaler Demenz und amyotropher Lateralsklerose?

Die beiden Erkrankungen teilen molekulare Pathologien (insbesondere TDP-43-Aggregation) und Genetik (wie die C9orf72-Repeat-Expansion), und einige Patienten entwickeln Merkmale beider Erkrankungen, so dass sie zunehmend als Teile eines einzigen Krankheitsspektrums betrachtet werden.