Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste neurodegenerative Ursache von Demenz, einer fortschreitenden Erkrankung, die durch die Akkumulation von Amyloid-beta-Plaques und Tau-Neurofibrillenbündeln im Gehirn sowie durch den allmählichen Verlust des Gedächtnisses und anderer kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Sie beginnt typischerweise mit einer Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses und schreitet über Jahre hinweg fort, um Sprache, Denkvermögen, Orientierung und die Fähigkeit zum selbstständigen Leben zu beeinträchtigen.

Definition

Die Alzheimer-Krankheit ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die neuropathologisch durch extrazelluläre Amyloid-beta-Plaques und intrazelluläre Neurofibrillenbündel aus hyperphosphoryliertem Tau definiert ist, begleitet von synaptischem und neuronalem Verlust, und klinisch durch ein amnestisch-dominantes (oder, seltener, atypisches) Demenzsyndrom.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die definierende Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit, die Amyloid- und Tau-Hypothesen, das klinische Syndrom und seine typischen und atypischen Präsentationen, die Verschiebung hin zu biomarkerbasierten biologischen Definitionen und die Epidemiologie der Krankheit. Es handelt sich um eine Referenzübersicht darüber, wie die Alzheimer-Krankheit verstanden und klassifiziert wird, nicht um eine Anleitung zur Diagnose oder Behandlung einer Einzelperson.

Core questions

• Wie hängen Amyloid-beta- und Tau-Pathologie miteinander und mit den Symptomen zusammen?
• Warum geht die Pathologie den klinischen Symptomen oft um viele Jahre voraus?
• Wie sollte die Krankheit definiert werden: durch das klinische Syndrom oder biologisch durch Biomarker?
• Was erklärt die Heterogenität der klinischen Präsentationen und der Progressionsraten?

Key concepts

• Amyloid-beta-Plaques
• Neurofibrillenbündel und hyperphosphoryliertes Tau
• AT(N)-Biomarker-Klassifikation
• Amnestische und atypische (z. B. posteriore kortikale, logopenische) Präsentationen
• Präklinische, prodromale (leichte kognitive Beeinträchtigung) und Demenzstadien
• APOE Epsilon-4-Risikoallel
• Gemischte Pathologie mit zerebrovaskulären und anderen Veränderungen

Key theories

Amyloid-Kaskaden-Hypothese

Die Akkumulation und Aggregation von Amyloid-beta wird als ein frühes, auslösendes Ereignis vorgeschlagen, das eine nachgeschaltete Kaskade einschließlich Tau-Pathologie, Neuroinflammation, synaptischem Verlust und Neurodegeneration auslöst, obwohl die genaue kausale Abfolge und die therapeutischen Implikationen weiterhin diskutiert werden.

Biologische Definition durch Biomarker

Das NIA-AA Research Framework schlägt vor, die Alzheimer-Krankheit bei lebenden Menschen durch Biomarker für Amyloid, Tau und Neurodegeneration (das AT(N)-System) und nicht allein durch das klinische Syndrom zu definieren und sie als biologisches Kontinuum zu behandeln.

Mechanisms

Die Alzheimer-Krankheit beinhaltet die Aggregation von Amyloid-beta zu extrazellulären Plaques und von hyperphosphoryliertem Tau zu intrazellulären Neurofibrillenbündeln, begleitet von synaptischer Dysfunktion, Neuroinflammation und progressivem neuronalem Verlust, insbesondere im medialen Temporallappen und den Assoziationskortizes. Die Tau-Pathologie breitet sich in einem stereotypen topografischen Muster aus, das mit der Entwicklung kognitiver Defizite korreliert, während die Amyloidlast früher und diffuser akkumuliert. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese betrachtet Amyloid als einen vorgeschalteten Auslöser; Biomarker-Frameworks formalisieren die trennbaren Beiträge von Amyloid, Tau und Neurodegeneration und erkennen an, dass gemischte Pathologien häufig sind, insbesondere bei älteren Patienten (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz und ein Hauptgrund dafür, dass kognitive Beurteilungen, Neuroimaging und zunehmend Flüssigkeits- und Bildgebungsbiomarker zur Charakterisierung des kognitiven Abbaus eingesetzt werden. Diagnostische Rahmenwerke unterscheiden präklinische, prodromale und Demenzstadien und erkennen atypische Präsentationen an. Dieser Eintrag erklärt, wie die Krankheit konzeptualisiert und beurteilt wird; er ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder therapeutische Entscheidungen.

Epidemiology

Die Alzheimer-Krankheit macht schätzungsweise die Mehrheit der Demenzfälle weltweit aus, und ihre Prävalenz steigt mit dem Alter stark an. Da sie stark altersabhängig ist, nimmt die absolute Zahl der betroffenen Menschen mit der Alterung der Bevölkerung zu, was sie zu einem führenden und wachsenden Faktor der globalen Belastung durch neurologische Erkrankungen macht (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer beschrieb die klinisch-pathologischen Merkmale der Krankheit 1906-1907 bei einem Patienten mit progressiver Demenz, Plaques und Tangles. Im Laufe des 20. Jahrhunderts wurde die Krankheit als häufige Ursache von Demenz und nicht als seltene präsenile Erkrankung erkannt, und die Identifizierung von Amyloid-beta und Tau als molekulare Bestandteile von Plaques und Tangles, zusammen mit der Amyloid-Kaskaden-Hypothese, formulierte sie in molekularen Begriffen neu. In jüngerer Zeit haben sich die diagnostischen Kriterien von rein klinischen Definitionen (McKhann et al., 2011) hin zu biomarkerbasierten biologischen Definitionen (Jack et al., 2018) entwickelt.

Debates

Wie zentral ist Amyloid für Ursache und Behandlung?

Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese hat einen Großteil der Forschung und Therapieentwicklung geleitet, aber die bescheidenen und umstrittenen klinischen Effekte Amyloid-senkender Interventionen haben die relativen kausalen Rollen von Amyloid und Tau sowie die besten therapeutischen Ziele weiterhin aktiv diskutiert.

Sollte die Alzheimer-Krankheit biologisch oder klinisch definiert werden?

Die Definition der Krankheit durch Biomarker identifiziert sie vor den Symptomen und schärft die Forschung, wirft aber Fragen auf, ob Menschen mit abnormalen Biomarkern, aber ohne Symptome, als krank bezeichnet werden sollten, und wie die biologische Präzision mit der klinischen Bedeutung in Einklang gebracht werden kann.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

Ist die Alzheimer-Krankheit dasselbe wie Demenz?

Nein. Demenz ist ein klinisches Syndrom des erworbenen, fortschreitenden kognitiven Abbaus, das viele Ursachen hat; die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste einzelne Ursache dieses Syndroms, aber auch andere Krankheiten (vaskuläre, frontotemporale, Lewy-Körper- und gemischte Pathologien) verursachen Demenz.

Was sind die kennzeichnenden Veränderungen im Alzheimer-Gehirn?

Die beiden definierenden mikroskopischen Merkmale sind extrazelluläre Amyloid-beta-Plaques und intrazelluläre Neurofibrillenbündel aus hyperphosphoryliertem Tau, begleitet von synaptischem und neuronalem Verlust, der in gedächtnisbezogenen und Assoziationskortexregionen am ausgeprägtesten ist.