Hypoxie-Signalweg und HIF-Signalweg

Die Hypoxie-Signalübertragung ist der Weg, über den Zellen niedrigen Sauerstoffgehalt wahrnehmen und ihre Physiologie umprogrammieren, um zu überleben und sich anzupassen. Ihre Hauptregulatoren sind die Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIFs), Transkriptionsfaktoren, deren Stabilität direkt durch sauerstoffabhängige Enzyme gesteuert wird. Wenn Sauerstoff im Überfluss vorhanden ist, wird die HIF-alpha-Untereinheit schnell abgebaut; wenn der Sauerstoffgehalt sinkt, wird sie stabilisiert und treibt die Transkription von Genen für Angiogenese, Erythropoese und metabolische Anpassung an.

Definition

Der HIF-Signalweg ist das Sauerstoff-Sensor-Signaltransduktionssystem, bei dem die sauerstoffabhängige Prolylhydroxylierung die HIF-alpha-Untereinheit für den von Hippel-Lindau-vermittelten Abbau unter Normoxie markiert, während Hypoxie HIF-alpha stabilisiert, sodass es mit HIF-beta dimerisiert und die Transkription von Sauerstoff-Homöostase-Genen aktiviert.

Scope

Dieser Eintrag behandelt den molekularen Sauerstoff-Sensor-Mechanismus, der auf Prolylhydroxylasen und der von Hippel-Lindau-Ubiquitinligase basiert, die Struktur und Regulation von HIF-1 und verwandten Faktoren sowie das adaptive transkriptionelle Programm, das sie steuern. Es handelt sich um eine methodische und mechanistische Referenz innerhalb der zellulären Stressreaktionssignalgebung, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie wandelt eine Zelle die Sauerstoffkonzentration in eine abgestufte transkriptionelle Antwort um?
• Welcher enzymatische Schritt macht die HIF-Stabilität direkt vom molekularen Sauerstoff abhängig?
• Welche adaptiven Gene aktiviert HIF, und wie stellen sie die Sauerstoffhomöostase wieder her?

Key concepts

• Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF-1/HIF-2)
• HIF-alpha- und HIF-beta (ARNT)-Untereinheiten
• Prolylhydroxylase-Domänenenzyme (PHDs)
• von Hippel-Lindau (VHL) Ubiquitinligase
• Hypoxie-Antwortelement (HRE)
• Erythropoietin- und VEGF-Induktion
• Glykolytischer Stoffwechsel-Switch

Key theories

Sauerstoffabhängige Prolylhydroxylierung als Sauerstoffsensor

Das Modell, dass Prolylhydroxylase-Enzyme molekularen Sauerstoff als Substrat verwenden, um spezifische Proline an HIF-alpha zu hydroxylieren, wodurch die Erkennungsstelle für die von Hippel-Lindau-Ubiquitinligase geschaffen wird; da die Reaktion Sauerstoff erfordert, sinkt die Hydroxylierungsrate bei Hypoxie und HIF-alpha wird stabilisiert.

Mechanisms

Unter Normoxie verwenden Prolylhydroxylase-Domänenenzyme molekularen Sauerstoff und 2-Oxoglutarat, um konservierte Prolinreste in der sauerstoffabhängigen Abbauregion von HIF-alpha zu hydroxylieren. Das von Hippel-Lindau-Protein, Teil eines E3-Ubiquitinligase-Komplexes, erkennt das hydroxylierte HIF-alpha und zielt auf dessen proteasomalen Abbau ab, sodass die HIF-alpha-Spiegel sehr niedrig bleiben. Wenn der Sauerstoffgehalt sinkt, verlangsamt sich die Hydroxylierung, HIF-alpha entgeht dem Abbau, akkumuliert, transloziert in den Zellkern und dimerisiert mit der konstitutiven HIF-beta-Untereinheit. Das Dimer bindet an Hypoxie-Antwortelemente und aktiviert ein breites Programm – einschließlich Erythropoietin, vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor und glykolytischen Enzymen –, das die Sauerstoffversorgung erhöht und den Stoffwechsel in Richtung sauerstoffunabhängiger Energieproduktion verschiebt.

Clinical relevance

Die HIF-Signalübertragung ist zentral für die Biologie von Ischämie, Anämie und soliden Tumoren, wo Regionen mit niedrigem Sauerstoffgehalt den Signalweg aktivieren, um Angiogenese und metabolische Anpassung zu fördern, und eine Keimbahn-VHL-Mutation ein erbliches Tumorsyndrom verursacht. Dieser Eintrag erklärt den Signalmechanismus, um das Verständnis dieser Biologie zu unterstützen; er ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

History

Der Signalweg entstand aus der Untersuchung der Erythropoietin-Regulation in den späten 1980er und frühen 1990er Jahren, als HIF-1 als der Faktor identifiziert wurde, der das Erythropoietin-Hypoxie-Antwortelement bindet. Der Sauerstoff-Sensor-Mechanismus wurde um 2001 mit der Entdeckung geklärt, dass die sauerstoffabhängige Prolylhydroxylierung HIF-alpha mit dem von Hippel-Lindau-vermittelten Abbau verbindet, wodurch frühere Beobachtungen über den VHL-Tumorsuppressor und die Sauerstoffhomöostase vereinheitlicht wurden.

Key figures

• Gregg L. Semenza
• Peter J. Ratcliffe
• William G. Kaelin Jr.
• M. Celeste Simon

Seminal works

• jaakkola-2001
• semenza-2012

Frequently asked questions

Wie nimmt der HIF-Signalweg Sauerstoff tatsächlich wahr?

Sauerstoff ist ein notwendiges Substrat für die Prolylhydroxylase-Enzyme, die HIF-alpha für den Abbau markieren; wenn Sauerstoff knapp ist, arbeiten diese Enzyme langsam, HIF-alpha wird nicht mehr abgebaut und akkumuliert, um hypoxieadaptive Gene einzuschalten.

Was bewirkt HIF, sobald es stabilisiert ist?

Stabilisiertes HIF-alpha paart sich mit HIF-beta und aktiviert die Transkription von Genen, die die Produktion roter Blutkörperchen und das Wachstum von Blutgefäßen erhöhen und den Stoffwechsel in Richtung Glykolyse verschieben, wodurch das Gewebe mit begrenztem Sauerstoff umgehen kann.