Kopplungsungleichgewicht

Kopplungsungleichgewicht (Linkage Disequilibrium, LD) ist die nicht-zufällige Assoziation von Allelen an verschiedenen Loci in einer Population: wenn bestimmte Allele an benachbarten Loci häufiger oder seltener zusammen auftreten, als ihre individuellen Frequenzen vorhersagen würden. Es handelt sich um ein Muster auf Populationsebene, das sich von der Kopplung auf Familienebene unterscheidet, und es ist die Eigenschaft, die es genomweiten Assoziationsstudien ermöglicht, einen kleinen Satz von Markern zu verwenden, um viel größere Abschnitte des Genoms zu markieren.

Definition

Kopplungsungleichgewicht (LD) ist die statistische Assoziation zwischen Allelen an zwei oder mehr Loci in einer Population, so dass die Frequenz eines Haplotyps vom Produkt der konstituierenden Allelfrequenzen abweicht; es wird durch Maße wie D, D-Prime und r-Quadrat quantifiziert.

Scope

Der Eintrag behandelt die Definition und Maße des Kopplungsungleichgewichts, die Kräfte, die es erzeugen und abbauen, seine Organisation in Haplotypenblöcke und seine Verwendung bei der Assoziationskartierung komplexer Merkmale. Es ist ein Referenzthema in der Populations- und medizinischen Genetik, keine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie unterscheidet sich Kopplungsungleichgewicht von genetischer Kopplung?
• Was erzeugt Kopplungsungleichgewicht und was baut es ab?
• Wie wird es gemessen und warum bildet seine Struktur Haplotypenblöcke?
• Wie nutzen Assoziationsstudien das Kopplungsungleichgewicht, um Krankheitsloci zu finden?

Key concepts

• Nicht-zufällige Allel-Assoziation
• Maße des LD (D, D-Prime, r-Quadrat)
• Haplotypen und Haplotypenblöcke
• Rekombination und der Zerfall von LD
• Tag-SNPs
• Genomweite Assoziationsstudie (GWAS)

Mechanisms

Kopplungsungleichgewicht entsteht, wenn ein neues Allel auf einem bestimmten chromosomalen Hintergrund erscheint und die beiden zusammen vererbt werden, und es wird durch Populationsgeschichte wie Flaschenhälse, Beimischung, Drift und Selektion verstärkt. Rekombination baut LD über Generationen ab: Je näher zwei Loci beieinander liegen, desto weniger Crossover fallen zwischen sie und desto langsamer zerfällt ihre Assoziation, so dass LD tendenziell für benachbarte Loci hoch ist und mit der Entfernung abnimmt. Das Muster wird durch Maße wie D, das normalisierte D-Prime und den Korrelationskoeffizienten r-Quadrat zusammengefasst. Empirisch ist das menschliche Genom in Haplotypenblöcke mit hohem internen LD organisiert, die durch Rekombinations-Hotspots getrennt sind, wie von Reich et al. (2001) dokumentiert und vom International HapMap Consortium (2005) systematisch kartiert. Da Allele innerhalb eines Blocks korreliert sind, können einige Tag-SNPs den größten Teil der Variation erfassen, was das Prinzip ist, das genomweite Assoziationsstudien nutzen, um das Genom effizient zu scannen.

Clinical relevance

Kopplungsungleichgewicht ist das, was genomweite Assoziationsstudien ermöglicht: Ein assoziierter Marker muss nicht kausal sein, sondern kann einfach in LD mit der wahren Variante stehen, so dass die Lokalisierung einer Krankheitsvariante ein Fine-Mapping innerhalb der assoziierten Region erfordert. Dieser Eintrag beschreibt, wie solche Evidenz generiert und interpretiert wird, und dient als Referenzhintergrund, nicht als Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

History

Die Idee der allelischen Assoziation geht den molekularen Markern voraus, aber ihre moderne Bedeutung wuchs mit dichten menschlichen Variationsdaten. Reich et al. (2001) zeigten, dass LD im menschlichen Genom über beträchtliche Entfernungen reicht und strukturiert ist, eine Arbeit, die vom International HapMap Consortium (2005) konsolidiert wurde, das eine genomweite Karte der häufigen Variation und ihrer LD-Struktur erstellte. Slatkin (2008) synthetisierte, wie LD die evolutionäre Vergangenheit aufzeichnet und die medizinische Kartierung ermöglicht, und Übersichtsartikel wie Hirschhorn und Daly (2005) legten dar, wie LD genomweite Assoziationsstudien komplexer Merkmale untermauert.

Debates

Identifiziert eine LD-basierte Assoziation die kausale Variante?

Da Assoziationsstudien Marker in LD mit der wahren Variante und nicht die Variante selbst detektieren, lokalisiert eine statistische Assoziation eine Region, beweist aber nicht von selbst, welche Variante kausal ist; Fine-Mapping und funktionelle Studien sind erforderlich, um dies zu klären.

Wie verfälscht die Populationsstruktur die Assoziation?

Allelfrequenzunterschiede zwischen Subpopulationen können Assoziationen erzeugen, die LD mit einer Krankheit nachahmen, daher sind Methoden, die die Populationsstruktur berücksichtigen, erforderlich, um scheinbare Befunde zu vermeiden.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich Kopplungsungleichgewicht von genetischer Kopplung?

Kopplung ist die gemeinsame Vererbung von Loci innerhalb von Familien über eine oder wenige Generationen, während Kopplungsungleichgewicht eine Korrelation von Allelen auf Populationsebene ist, die über viele Generationen aufgebaut und abgebaut wird; Loci können gekoppelt sein, aber wenig LD zeigen, und umgekehrt.

Warum nimmt das Kopplungsungleichgewicht mit der Entfernung ab?

Rekombination über viele Generationen bricht Assoziationen zwischen Allelen auf, und da Crossover zwischen entfernten Loci häufiger sind, ist LD im Allgemeinen schwächer, je weiter zwei Loci voneinander entfernt sind.