Keimzentrumsreaktion und Affinitätsreifung von Antikörpern

Das Keimzentrum ist eine transiente anatomische Struktur, die sich in sekundären lymphatischen Organen während T-zellabhängiger Antikörperantworten bildet. Darin mutieren proliferierende B-Zellen iterativ ihre Immunglobulin-Gene und konkurrieren um Überlebenssignale, sodass Varianten, die Antigene stärker binden, bevorzugt selektiert werden. Dieser zyklische Prozess der Mutation und Selektion, Affinitätsreifung genannt, erhöht progressiv die durchschnittliche Affinität der Antikörperantwort und erzeugt langlebige Gedächtnis- und Plasmazellen.

Definition

Die Keimzentrumsreaktion ist der antigengetriebene, T-Zell-abhängige Prozess, bei dem aktivierte B-Zellen in lymphatischen Follikeln proliferieren und eine somatische Hypermutation durchlaufen und anschließend auf der Grundlage der B-Zell-Rezeptor-Affinität selektiert werden; Affinitätsreifung ist die daraus resultierende Zunahme der durchschnittlichen Antikörperaffinität im Verlauf der Immunantwort.

Scope

Dieses Thema behandelt die Struktur und Dynamik des Keimzentrums, den Dunkel- und Hellzonenzyklus, die Rolle von T-follikulären Helferzellen und follikulären dendritischen Zellen sowie den Mechanismus der Antikörper-Affinitätsreifung. Es handelt sich um einen mechanistischen Referenzeintrag innerhalb der adaptiven Immunität und ist keine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie ist ein Keimzentrum organisiert und was geschieht in seinen Dunkel- und Hellzonen?
• Wie erhöht iterative Mutation und Selektion die Antikörperaffinität?
• Welche Rolle spielen T-follikuläre Helferzellen und follikuläre dendritische Zellen bei der Selektion?
• Wie entstehen aus Keimzentren Gedächtnis-B-Zellen und langlebige Plasmazellen?

Key concepts

• Dunkelzone (Proliferation und somatische Hypermutation)
• Hellzone (Selektion)
• Zyklischer Wiedereintritt zwischen den Zonen
• Affinitätsbasierte Selektion
• T-follikuläre Helferzell-Hilfe
• Follikuläre dendritische Zellen und Antigenpräsentation
• Ausstoß von Gedächtnis-B-Zellen und langlebigen Plasmazellen
• Affinitätsreifung

Mechanisms

Nach T-zellabhängiger Aktivierung besiedeln antigenspezifische B-Zellen Follikel und etablieren Keimzentren mit zwei funktionellen Kompartimenten. In der Dunkelzone proliferieren B-Zellen (Zentroblasten) schnell und führen durch somatische Hypermutation Punktmutationen in ihre variablen Immunglobulin-Gene ein. Diese Zellen bewegen sich dann in die Hellzone (als Zentrozyten), wo sie auf follikulären dendritischen Zellen präsentierte Antigene aufnehmen und diese T-follikulären Helferzellen präsentieren; B-Zellen mit höheraffinen Rezeptoren erwerben und präsentieren mehr Antigen, erhalten stärkere Hilfe und werden bevorzugt selektiert, um zu überleben und für weitere Runden der Mutation und Selektion in die Dunkelzone zurückzukehren. Über aufeinanderfolgende Zyklen erhöht dies die durchschnittliche Affinität der reagierenden Population – die Affinitätsreifung – und führt zu klassengewechselten Gedächtnis-B-Zellen und langlebigen Antikörper-sezernierenden Plasmazellen [victora-2012][klein-dalla-favera-2008][crotty-2014]. Eine Dysregulation desselben proliferativen, mutagenen Umfelds wird mit der Entstehung mehrerer B-Zell-Lymphome in Verbindung gebracht [klein-dalla-favera-2008][victora-2022].

Clinical relevance

Die Biologie des Keimzentrums liegt den hochaffinen, dauerhaften Antikörperantworten zugrunde, die durch Impfstoffe angestrebt werden, und dasselbe Umfeld ist relevant für die Autoantikörperbildung und die Entstehung von Keimzentrums-abgeleiteten Lymphomen. Der Eintrag beschreibt Mechanismen zu Referenz- und Bildungszwecken und ist keine Grundlage für die Diagnose oder Behandlung einer Einzelperson.

History

Keimzentren wurden histologisch beschrieben, lange bevor ihre Funktion verstanden wurde. Arbeiten der letzten Jahrzehnte etablierten sie als Ort der somatischen Hypermutation und affinitätsbasierten Selektion, und die intravitale Bildgebung klärte die dynamische, zyklische Bewegung von B-Zellen zwischen Dunkel- und Hellzonen auf, wodurch statische Modelle durch ein Bild iterativer Konkurrenz um T-Zell-Hilfe ersetzt wurden [victora-2012][victora-2022].

Debates

Wie werden Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen aus dem Keimzentrum selektiert?

Die Signale, die bestimmen, ob eine Keimzentrums-B-Zelle als Gedächtniszelle oder als langlebige Plasmazelle austritt, und wie die Affinität diese Wahl beeinflusst, sind noch unvollständig geklärt und werden aktiv erforscht.

Key figures

• Gabriel Victora
• Michel Nussenzweig
• Ulf Klein
• Riccardo Dalla-Favera
• Shane Crotty

Seminal works

• victora-2012
• klein-dalla-favera-2008
• crotty-2014

Frequently asked questions

Was ist Affinitätsreifung?

Affinitätsreifung ist die Zunahme der durchschnittlichen Bindungsstärke von Antikörpern im Verlauf einer Immunantwort; sie resultiert aus wiederholten Zyklen der Mutation von Antikörpergenen, gefolgt von der Selektion der B-Zellen, deren Rezeptoren Antigene am stärksten binden.

Warum sind Keimzentren in eine Dunkelzone und eine Hellzone unterteilt?

Die beiden Zonen trennen die Schritte der Reaktion: B-Zellen proliferieren und mutieren ihre Antikörpergene in der Dunkelzone, bewegen sich dann in die Hellzone, um auf Antigenbindung getestet und zum Überleben selektiert zu werden, wonach höheraffine Zellen für weitere Runden zurückkehren können.