Klonale Selektion und somatische Hypermutation

Die klonale Selektion ist das Organisationsprinzip der adaptiven Immunität: Jedes Lymphozyt trägt einen Rezeptor einer einzigen Spezifität, und das Antigen selektiert und expandiert die seltenen Klone, deren Rezeptoren dazu passen. Die somatische Hypermutation erweitert diese Logik auf die Antikörperqualität, indem sie Punktmutationen in die variablen Immunglobulin-Gene einführt und Rezeptorvarianten erzeugt, auf die die Selektion einwirken kann, sodass die am besten bindenden Klone die Reaktion dominieren.

Definition

Die Theorie der klonalen Selektion besagt, dass das Immunrepertoire aus vielen Lymphozytenklonen besteht, jeder mit einer einzigen Rezeptorspezifität, und dass das Antigen die Proliferation der Klone antreibt, deren Rezeptoren es bindet; die somatische Hypermutation ist die antigengetriebene Einführung von Punktmutationen in die variablen Immunglobulin-Regionen-Gene, die die Antikörperspezifität für die nachfolgende Selektion diversifiziert.

Scope

Dieses Thema behandelt die Theorie der klonalen Selektion und ihre Erklärungskraft für Spezifität, Gedächtnis und Selbsttoleranz, zusammen mit der somatischen Hypermutation als Quelle der Rezeptorvarianten, die durch Affinitätsselektion verfeinert werden. Es handelt sich um einen konzeptionellen und historischen Referenzeintrag innerhalb der adaptiven Immunität und ist keine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie erklärt die klonale Selektion die Immunspezifität, das Gedächtnis und die Selbsttoleranz?
• Woher stammt die Diversität, auf die die Selektion einwirkt?
• Wie erzeugt die somatische Hypermutation die für die Affinitätsreifung benötigten Varianten?
• Welches Enzym und welche molekularen Schritte treiben die somatische Hypermutation an?

Key concepts

• Ein Lymphozyt, eine Rezeptorspezifität
• Antigen-getriebene klonale Expansion
• Klonale Deletion und Selbsttoleranz
• Immunologisches Gedächtnis
• Somatische Erzeugung der Rezeptordiversität
• Somatische Hypermutation von variablen Immunglobulin-Genen
• Aktivierungs-induzierte Cytidin-Deaminase (AID)
• Affinitätsbasierte Selektion

Key theories

Theorie der klonalen Selektion

Burnets Theorie besagt, dass präexistierende Lymphozytenklone fester Spezifität durch Antigen selektiert und expandiert werden, was die Spezifität, das Gedächtnis und die Selbsttoleranz der adaptiven Immunität erklärt.

Mechanisms

Die klonale Selektion beruht auf einem Repertoire von Lymphozyten, die jeweils durch einen einzigartig rearrangierten Rezeptor auf eine einzige Antigenspezifität festgelegt sind. Das Antigen instruiert nicht die Rezeptorform; es selektiert Klone, deren Rezeptoren bereits passen, und treibt deren Proliferation und Differenzierung zu Effektor- und Gedächtniszellen an, während Klone, die auf Selbst reagieren, während der Entwicklung entfernt oder stillgelegt werden, um Toleranz zu erzwingen. Die enorme Diversität, auf der diese Selektion beruht, wird somatisch durch Rekombination von Rezeptorgen-Segmenten erzeugt, wie durch Tonegawas Arbeit an Immunglobulin-Genen belegt [tonegawa-1983]. Während T-abhängiger Antikörperreaktionen diversifiziert die somatische Hypermutation die variablen Immunglobulin-Regionen weiter: Das Enzym Aktivierungs-induzierte Cytidin-Deaminase deaminiert Cytosine in diesen Genen und sät Punktmutationen, die durch nachgeschaltete Reparatur die Antikörperspezifität verändern und die Varianten liefern, die die Affinitätsselektion in Keimzentren verfeinert [di-noia-neuberger-2007][victora-2012].

Clinical relevance

Klonale Selektion und somatische Hypermutation erklären, warum Impfstoffe spezifische, hochaffine, gedächtnisbildende Reaktionen hervorrufen, und der beteiligte Mutationsmechanismus ist für bestimmte B-Zell-Malignome relevant. Der Eintrag präsentiert Konzepte und Mechanismen als Referenz und zur Bildung und ist keine Grundlage für die Diagnose oder Behandlung einer Einzelperson.

History

Aufbauend auf Jerne's Idee der natürlichen Selektion und Talmage's Beiträgen formulierte Burnet Ende der 1950er Jahre die Theorie der klonalen Selektion, die die Immunität um die Selektion präexistierender Klone statt um eine antigen-templierte Instruktion neu definierte. Tonegawa zeigte später, wie die zugrunde liegende Rezeptordiversität durch somatische Gen-Rearrangement entsteht, und die Untersuchung der somatischen Hypermutation identifizierte die Aktivierungs-induzierte Cytidin-Deaminase als Initiator der Antikörperdiversifizierung, wodurch die Verbindung von klonaler Selektion zur Affinitätsreifung vervollständigt wurde [burnet-1959][tonegawa-1983][di-noia-neuberger-2007].

Key figures

• Frank Macfarlane Burnet
• David Talmage
• Niels Kaj Jerne
• Susumu Tonegawa
• Michael Neuberger

Seminal works

• burnet-1959
• tonegawa-1983
• di-noia-neuberger-2007

Frequently asked questions

Was ist die Theorie der klonalen Selektion?

Es ist das Prinzip, dass jedes Lymphozyt einen Rezeptor einer einzigen Spezifität trägt und dass das Antigen nur die Klone selektiert und expandiert, deren Rezeptoren es erkennen, was die Immunspezifität, das Gedächtnis und die Selbsttoleranz erklärt.

Wie unterscheidet sich die somatische Hypermutation von der Diversität, mit der eine B-Zelle beginnt?

Die anfängliche Rezeptordiversität wird während der Entwicklung durch die Rearrangierung von Gensegmenten erzeugt; die somatische Hypermutation wirkt später, während einer Reaktion, indem sie zusätzliche Punktmutationen in die Antikörpergene einführt, sodass Varianten mit höherer Affinität selektiert werden können.