Genetisches Anlageträgerscreening und Populationsscreening

Das genetische Anlageträgerscreening testet potenzielle Eltern, um festzustellen, ob sie, ohne selbst betroffen zu sein, eine rezessive oder X-chromosomal vererbte Krankheitsvariante tragen, die an ein Kind weitergegeben werden könnte. Durch die Identifizierung von Trägerpaaren vor oder früh in der Schwangerschaft liefert es Informationen für die reproduktive Entscheidungsfindung. Es wird Einzelpersonen basierend auf ihrer Abstammung, Paaren oder als breite erweiterte Panels in Populationen angeboten und wendet die Logik des Screenings auf das Genom gesunder Erwachsener an.

Definition

Genetisches Anlageträgerscreening ist die Untersuchung asymptomatischer potenzieller Eltern, um das heterozygote Trägertum von autosomal-rezessiven oder X-chromosomal vererbten Krankheitsvarianten zu erkennen, um die Wahrscheinlichkeit abzuschätzen, dass ein zukünftiges Kind betroffen sein könnte, und um reproduktive Entscheidungen zu informieren.

Scope

Das Thema umfasst die Begründung und Formen des Anlageträgerscreenings: abstammungsbasiertes Screening für Erkrankungen, die in bestimmten Populationen gehäuft auftreten, paarbasiertes Screening und panethnische erweiterte Trägerpanels, die durch Multiplex-Sequenzierung ermöglicht werden. Es behandelt die Interpretation des Trägerstatus, das Restrisiko sowie die Informations- und Beratungsdimensionen, die das Anlageträgerscreening von der diagnostischen Genetik unterscheiden. Es gibt keine direkten Empfehlungen für reproduktive Entscheidungen.

Core questions

• Wie übersetzt sich der Trägerstatus in die Wahrscheinlichkeit, dass ein zukünftiges Kind betroffen ist?
• Wie unterscheiden sich abstammungsbasierte, paarbasierte und erweiterte Anlageträgerscreening-Ansätze in Bezug auf Ziel und Ertrag?
• Welche Beratungs- und Einverständniserklärungsaspekte unterscheiden das Anlageträgerscreening von der Diagnose?

Key concepts

• Heterozygotes Trägertum
• Autosomal-rezessive und X-chromosomale Vererbung
• Abstammungsbasiertes Screening
• Erweiterte (panethnische) Trägerpanels
• Restrisiko nach negativem Ergebnis
• Reproduktive Risikoeinschätzung
• Genetische Beratung und informierte Einwilligung

Mechanisms

Das Anlageträgerscreening detektiert bei einer nicht betroffenen Person eine einzelne Kopie einer krankheitsverursachenden Variante für eine rezessive Erkrankung. Bei einer autosomal-rezessiven Erkrankung besteht für ein Kind ein Risiko von eins zu vier nur dann, wenn beide Partner eine Variante im selben Gen tragen; das Anlageträgerscreening schätzt daher das Risiko meist auf Paarebene ab. Historisch wurde das Screening nach Abstammung auf Erkrankungen ausgerichtet, die in bestimmten Populationen gehäuft vorkommen, aber die Multiplex-Sequenzierung ermöglicht nun erweiterte Panels, die viele Gene unabhängig von der Abstammung testen. Ein negatives Ergebnis reduziert, eliminiert aber nicht das Risiko, wodurch ein Restrisiko verbleibt, das von der analytischen Sensitivität des Tests und dem abgedeckten Variantenspektrum abhängt, was für die Beratung der Ergebnisse von zentraler Bedeutung ist.

Clinical relevance

Das Anlageträgerscreening informiert über reproduktive Optionen und die den potenziellen Eltern zur Verfügung stehenden Informationen, und das Verständnis dessen unterstützt eine kritische Bewertung, warum und wie solche Tests angeboten werden. Dieser Eintrag beschreibt das Anlageträgerscreening als eine Kategorie des Populationsscreenings; es ist eine Referenzbeschreibung und keine Grundlage für individuelle reproduktive oder klinische Entscheidungen, die bei den beteiligten Personen und ihren Beratern liegen.

Epidemiology

Die meisten Menschen tragen mindestens eine rezessive Krankheitsvariante, aber die Erkrankungen sind einzeln selten, so dass die Wahrscheinlichkeit, dass beide Mitglieder eines Paares eine Variante im selben Gen tragen, gering ist. Der Ertrag des Anlageträgerscreenings steigt mit der Erweiterung der Panels, während die klinische Signifikanz der Detektion des Trägertums für sehr seltene oder milde Erkrankungen Teil dessen ist, was den Umfang eines verantwortungsvollen Panels definiert.

History

Das Anlageträgerscreening begann im späten 20. Jahrhundert mit Programmen, die auf einzelne Erkrankungen und Abstammungsgruppen abzielten, wobei die bekanntesten das Gemeinschaftsscreening für Tay-Sachs-Krankheit und für Hämoglobinopathien waren. Als die DNA-Sequenzierung es ermöglichte, viele Gene gleichzeitig zu testen, befassten sich Fachgesellschaften mit der Entwicklung hin zu erweiterten, panethnischen Trägerpanels und formulierten Punkte, die für deren verantwortungsvollen Einsatz zu berücksichtigen sind, wie in der gemeinsamen Erklärung von Edwards und Kollegen aus dem Jahr 2015.

Debates

Wie breit sollten erweiterte Trägerpanels sein?

Erweiterte Panels erhöhen die Anzahl der detektierten Erkrankungen, werfen aber Fragen auf, welche Erkrankungen schwerwiegend genug sind, um aufgenommen zu werden, wie mit Varianten unklarer Signifikanz umzugehen ist und wie Ergebnisse verantwortungsvoll zu beraten sind, was alles in das Paneldesign einfließt.

Key figures

• James Maxwell Glover Wilson
• Gunnar Jungner

Seminal works

• edwards-2015
• wilson-jungner-1968

Frequently asked questions

Was bedeutet es, ein Träger zu sein?

Ein Träger hat eine Kopie einer krankheitsverursachenden Variante für eine rezessive Erkrankung, ist aber typischerweise nicht betroffen. Bei einer autosomal-rezessiven Erkrankung ist ein Kind hauptsächlich dann gefährdet, wenn beide Eltern eine Variante im selben Gen tragen.

Garantiert ein negatives Anlageträgerscreening ein nicht betroffenes Kind?

Nein. Ein negatives Ergebnis senkt das Risiko, eliminiert es aber nicht; ein Restrisiko bleibt bestehen, da kein Panel jede mögliche Variante abdeckt, weshalb die Ergebnisse mit Beratung interpretiert werden.