Fettsäuresynthese und Lipidsynthese

Die Fettsäuresynthese, oder de novo Lipogenese, ist der zytosolische anabole Stoffwechselweg, der langkettige Fettsäuren aus Acetyl-CoA aufbaut, wobei NADPH als Reduktionsmittel dient. Die Fettsäuren werden dann zu Glycerin verestert, um die Triacylglycerine und Phospholipide zu bilden, die der Körper zur Energiespeicherung und zum Aufbau von Membranen verwendet; der Stoffwechselweg ist in Leber- und Fettgewebe im gesättigten, insulinreichen Zustand am aktivsten.

Definition

Die Fettsäuresynthese ist der reduktive, zytosolische Stoffwechselweg, bei dem Acetyl-CoA zunächst durch die Acetyl-CoA-Carboxylase zu Malonyl-CoA carboxyliert und dann durch die multifunktionale Fettsäuresynthase zu einer langkettigen gesättigten Fettsäure (typischerweise Palmitat) zusammengebaut wird, wobei NADPH verbraucht wird; die Produkte werden mit Glycerin-3-phosphat verestert, um Triacylglycerine und andere komplexe Lipide zu bilden.

Scope

Der Eintrag behandelt die irreversible Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA, die iterative Kettenverlängerungschemie der Fettsäuresynthase, die Bereitstellung von Bausteinen und NADPH, den anschließenden Zusammenbau von Triacylglycerinen sowie die transkriptionelle und allosterische Kontrolle des Stoffwechselwegs. Es handelt sich um eine biochemische Referenz, die sich nicht mit der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen befasst.

Core questions

• Welche Reaktion bindet Kohlenstoff an die Fettsäuresynthese und wie wird sie reguliert?
• Wie verlängert die Fettsäuresynthase eine Kette jeweils um zwei Kohlenstoffatome?
• Woher stammen das Acetyl-CoA und NADPH für die Synthese?
• Wie wird die Lipogenese im gefütterten Zustand ein- und während des Fastens ausgeschaltet?

Key concepts

• Acetyl-CoA-Carboxylase und Malonyl-CoA
• Fettsäuresynthase (FAS) und Acyl-Carrier-Protein
• NADPH-Bereitstellung aus dem Pentosephosphatweg und dem Malatenzym
• Citrat-Shuttle für zytosolisches Acetyl-CoA
• Triacylglycerin- und Phospholipid-Assemblierung
• SREBP-1c und Insulinsignalweg
• Kettenverlängerung und Desaturierung

Key theories

Acetyl-CoA-Carboxylase als der entscheidende, regulierte Schritt

Die Acetyl-CoA-Carboxylase katalysiert die irreversible, geschwindigkeitsbestimmende Bildung von Malonyl-CoA und wird durch Citrataktivierung, Hemmung durch langkettige Acyl-CoA und inaktivierende Phosphorylierung durch AMP-aktivierte Proteinkinase kontrolliert, was sie zum Hauptschalter für die Lipogenese macht.

SREBP-gesteuertes Transkriptionsprogramm

Insulin und eine hohe Kohlenhydratverfügbarkeit aktivieren das Sterol-Regulatory-Element-Binding-Protein-1c, das die Enzyme der Fettsäuresynthese transkriptionell induziert und den Stoffwechselweg mit dem Ernährungszustand koordiniert.

Mechanisms

Zytosolisches Acetyl-CoA, das über den Citrat-Shuttle aus den Mitochondrien exportiert wird, wird im entscheidenden Schritt durch die Acetyl-CoA-Carboxylase zu Malonyl-CoA carboxyliert. Die Fettsäuresynthase, ein großes multifunktionales Enzym, führt dann wiederholte Zyklen von Kondensation, Reduktion, Dehydratisierung und einer zweiten Reduktion durch, wobei jedes Mal eine Zwei-Kohlenstoff-Einheit hinzugefügt und zwei NADPH verbraucht werden, bis Palmitat (16 Kohlenstoffe) freigesetzt wird. NADPH wird hauptsächlich über den Pentosephosphatweg und das Malatenzym bereitgestellt. Palmitat kann weiter verlängert und desaturiert und dann mit Glycerin-3-phosphat verestert werden, um Triacylglycerine zur Speicherung oder Phospholipide für Membranen aufzubauen. Der Stoffwechselweg ist reziprok mit der Oxidation verbunden, da das von ihm erzeugte Malonyl-CoA die CPT1 hemmt, und er wird akut durch die AMP-aktivierte Proteinkinase und längerfristig durch das insulinabhängige SREBP-1c-Transkriptionsprogramm reguliert.

Clinical relevance

Die De-novo-Lipogenese ist zentral dafür, wie der Körper überschüssige Kohlenhydrate aus der Nahrung in gespeichertes Fett umwandelt, und wird im Kontext von Fettleber, Adipositas und den metabolischen Auswirkungen von Insulin untersucht. Dieser Eintrag beschreibt den normalen biosynthetischen Weg und seine Regulation zu Referenz- und Bildungszwecken und ist keine Grundlage für klinische Entscheidungen.

History

Die Aufklärung der Fettsäuresynthese in den 1950er und 1960er Jahren, einschließlich der Entdeckung der Acetyl-CoA-Carboxylase und des Malonyl-CoA-Wegs durch Salih Wakil sowie der Charakterisierung des Acyl-Carrier-Proteins durch Vagelos, zeigte, dass die Synthese chemisch von der Umkehrung der Beta-Oxidation verschieden ist. Die spätere Identifizierung von SREBP-1c durch Goldstein, Brown und Horton klärte, wie Insulin und der Nährstoffstatus das lipogene Programm transkriptionell steuern.

Key figures

• Salih Wakil
• Feodor Lynen
• P. Roy Vagelos
• Jay Horton

Seminal works

• wakil-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

Ist die Fettsäuresynthese einfach die Umkehrung der Beta-Oxidation?

Nein. Obwohl beide Zwei-Kohlenstoff-Einheiten hinzufügen oder entfernen, findet die Synthese im Zytosol an der Fettsäuresynthase unter Verwendung von Malonyl-CoA und NADPH statt, während die Oxidation in den Mitochondrien mit separaten Enzymen unter Verwendung von NAD+ und FAD erfolgt; die Trennung ermöglicht eine unabhängige Regulation.

Woher stammt der Kohlenstoff für neue Fettsäuren?

Meistens aus Acetyl-CoA, das aus Glukose und anderen Brennstoffen stammt und als Citrat ins Zytosol exportiert wird; deshalb können überschüssige Kohlenhydrate aus der Nahrung durch de novo Lipogenese in Fett umgewandelt werden.