Cholesterinstoffwechsel und -regulation

Cholesterin ist ein essenzielles Membransterol und die Vorstufe von Steroidhormonen, Gallensäuren und Vitamin D. Seine zellulären und systemischen Spiegel werden durch ein Rückkopplungssystem, das die De-novo-Synthese, die rezeptorvermittelte Aufnahme aus zirkulierenden Lipoproteinen und den Export ausgleicht, in engen Grenzen gehalten, wobei die HMG-CoA-Reduktase als geschwindigkeitsbestimmendes und pharmakologisch zentrales Enzym fungiert.

Definition

Der Cholesterinstoffwechsel ist der integrierte Satz von Stoffwechselwegen, die die Cholesterinsynthese (der Mevalonatweg aus Acetyl-CoA, kontrolliert durch die HMG-CoA-Reduktase), seine Aufnahme in Zellen über LDL-Rezeptoren, seine Umwandlung in Gallensäuren und Steroide sowie seinen Export steuern, alles koordiniert durch eine Sterol-sensierende Rückkopplung, die Synthese und Aufnahme anpasst, um einen stabilen Sterolpool aufrechtzuerhalten.

Scope

Der Eintrag behandelt den biosynthetischen Weg von Acetyl-CoA zu Cholesterin, die Regulation der HMG-CoA-Reduktase, das SREBP-SCAP-INSIG-Sensorsystem, die rezeptorvermittelte LDL-Aufnahme und die Prinzipien des reversen Cholesterintransports. Es handelt sich um eine biochemische und physiologische Referenz und bietet keine Anleitung zur Regulierung des Cholesterinspiegels bei Einzelpersonen.

Core questions

• Was ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Cholesterinsynthese und wie wird er kontrolliert?
• Wie nehmen Zellen Sterolspiegel wahr und passen Synthese und Aufnahme entsprechend an?
• Wie liefert die rezeptorvermittelte Endozytose von LDL Cholesterin an Zellen?
• Wie wird überschüssiges Cholesterin aus peripheren Geweben in die Leber zurückgeführt?

Key concepts

• Mevalonatweg
• HMG-CoA-Reduktase (geschwindigkeitsbestimmendes Enzym)
• SREBP-, SCAP- und INSIG-Sterolwahrnehmung
• LDL-Rezeptor und rezeptorvermittelte Endozytose
• Reverser Cholesterintransport und HDL
• Gallensäure- und Steroidhormonsynthese
• Statine als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Key theories

Rezeptorvermittelte Rückkopplungssteuerung des Cholesterins

Brown und Goldstein zeigten, dass Zellen Cholesterin über den LDL-Rezeptor aufnehmen und dass die resultierende Sterolbelastung sowohl die endogene Synthese als auch die weitere Rezeptorexpression unterdrückt, wodurch die zentrale homöostatische Schleife des Cholesteringleichgewichts definiert wird.

SREBP-SCAP-INSIG-Sterol-Sensor-Schalter

Wenn Membransterole sinken, gibt das SCAP-Begleitprotein SREBP aus dem endoplasmatischen Retikulum zum Golgi zur proteolytischen Aktivierung frei, wodurch die Cholesterin- und Fettsäuresynthese eingeschaltet wird; steigende Sterole halten den Komplex über INSIG zurück und schalten das Programm ab.

Mechanisms

Cholesterin wird über den Mevalonatweg aufgebaut: Acetyl-CoA-Einheiten bilden HMG-CoA, das die HMG-CoA-Reduktase im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt zu Mevalonat reduziert, gefolgt von einer Reihe von Kondensationen, die Squalen und schließlich Cholesterin produzieren. Die Zelle überwacht ihren Sterolgehalt über das SCAP-INSIG-System im endoplasmatischen Retikulum: Niedrige Sterolspiegel ermöglichen es SCAP, SREBP zum Golgi zu eskortieren, wo Proteasen den aktiven Transkriptionsfaktor freisetzen, der die HMG-CoA-Reduktase und den LDL-Rezeptor induziert; hohe Sterolspiegel halten den Komplex zurück und beschleunigen auch den Reduktaseabbau, was eine enge Rückkopplung gewährleistet. Zellen erhalten zusätzliches Cholesterin durch LDL-Rezeptor-vermittelte Endozytose, den von Brown und Goldstein definierten Weg. Überschüssiges peripheres Cholesterin wird an HDL abgegeben und zur Ausscheidung als Gallensäuren in die Leber zurückgeführt (reverser Cholesterintransport). Statine wirken durch kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, wodurch der intrazelluläre Sterolspiegel gesenkt und dadurch die LDL-Rezeptoren hochreguliert werden.

Clinical relevance

Der Cholesterinstoffwechsel liegt der Biologie der Atherosklerose, der familiären Hypercholesterinämie (verursacht durch LDL-Rezeptordefekte) und dem Wirkmechanismus von Statinen zugrunde und bildet die Basis für das Verständnis der Gallensäure- und Steroidhormonproduktion. Dieser Eintrag beschreibt die normale Regulation und pharmakologische Ziele zu Referenz- und Bildungszwecken; er ist keine Anleitung zur Diagnose oder Behandlung von Dyslipidämie bei Einzelpersonen.

History

Konrad Bloch und Feodor Lynen kartierten Mitte des 20. Jahrhunderts den langen biosynthetischen Weg von Acetat zu Cholesterin, eine Arbeit, die 1964 mit dem Nobelpreis gewürdigt wurde. Brown und Goldstein definierten dann in den 1970er und 1980er Jahren den LDL-Rezeptorweg und seine Rückkopplungssteuerung, wofür sie 1985 den Nobelpreis erhielten, und ihre spätere Identifizierung des SREBP-SCAP-INSIG-Systems erklärte den molekularen Sterolsensor. Parallel dazu führte Akira Endos Entdeckung der ersten Statine die HMG-CoA-Reduktase-Hemmung in die Therapie ein.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

Was ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterinsynthese?

Die HMG-CoA-Reduktase, die HMG-CoA in Mevalonat umwandelt, ist das entscheidende und geschwindigkeitsbestimmende Enzym; sie ist das Ziel von Statinen und wird streng durch zelluläre Sterolspiegel reguliert.

Wie vermeiden Zellen, zu viel Cholesterin zu produzieren?

Ein Sterol-Sensor-System (SCAP-INSIG-SREBP) unterdrückt sowohl die Cholesterinsynthese als auch die LDL-Rezeptorexpression, wenn die intrazellulären Sterolspiegel hoch sind, und beschleunigt den Abbau der HMG-CoA-Reduktase, wodurch eine Rückkopplungssteuerung gewährleistet wird.