Ketonkörperstoffwechsel

Ketonkörper (Acetoacetat, Beta-Hydroxybutyrat und Aceton) sind wasserlösliche Brennstoffe, die von der Leber aus Acetyl-CoA gebildet werden, wenn die Fettsäureoxidation hoch und Kohlenhydrate knapp sind. Sie werden in Gehirn, Herz und Skelettmuskulatur exportiert, wo sie zur Energiegewinnung wieder in Acetyl-CoA umgewandelt werden, wodurch der Körper während des Fastens, längerer körperlicher Anstrengung und in der Neugeborenenperiode Glukose einsparen kann.

Definition

Der Ketonkörperstoffwechsel umfasst die Ketogenese, den mitochondrialen Weg in der Leber, der Acetyl-CoA zu Acetoacetat und Beta-Hydroxybutyrat kondensiert (wobei die HMG-CoA-Synthase das kontrollierende Enzym ist), und die Ketolyse, den extrahepatischen Weg, der diese Körper zur Oxidation im Citratzyklus wieder zu Acetyl-CoA reaktiviert.

Scope

Der Eintrag behandelt die hepatische Ketogenese aus Acetyl-CoA, die periphere Ketolyse, die hormonellen und metabolischen Bedingungen, die die Ketonproduktion auslösen, und die aufkommende Rolle von Beta-Hydroxybutyrat als Signalmolekül. Er unterscheidet physiologische Ketose von pathologischer Ketoazidose auf konzeptioneller Ebene. Es handelt sich um eine biochemische Referenz und bietet keine Anleitung zur Behandlung von Ketoazidose oder ketogenen Diäten.

Core questions

• Unter welchen Stoffwechselbedingungen produziert die Leber Ketonkörper?
• Was ist das kontrollierende Enzym der Ketogenese?
• Warum kann die Leber Ketonkörper bilden, aber nicht verwerten?
• Wie wandeln periphere Gewebe Ketonkörper wieder in verwertbaren Brennstoff um?

Key concepts

• Acetoacetat, Beta-Hydroxybutyrat und Aceton
• HMG-CoA-Synthase (mitochondrial, geschwindigkeitsbestimmend für die Ketogenese)
• Ketogenese in Lebermitochondrien
• Ketolyse und die Rolle von SCOT (Thiophorase)
• Glukoseeinsparung während des Fastens
• Physiologische Ketose versus diabetische Ketoazidose
• Beta-Hydroxybutyrat-Signalgebung

Key theories

Ketogenese als Überlauf der hepatischen Fettsäureoxidation

Wenn Fasten hohe Raten der hepatischen Beta-Oxidation antreibt und Oxalacetat zur Glukoneogenese umgeleitet wird, akkumuliert Acetyl-CoA über die Kapazität des Citratzyklus hinaus und wird in Ketonkörper umgeleitet, sodass die Ketogenese denselben Regulationssignalen (niedriges Malonyl-CoA, hoher Fettsäurefluss) folgt, die die Oxidation steuern.

Beta-Hydroxybutyrat als Signalmetabolit

Über seine Rolle als Brennstoff hinaus wirkt Beta-Hydroxybutyrat als endogener Inhibitor von Histondeacetylasen der Klasse I und als Ligand für bestimmte Rezeptoren, wodurch der gefastete Stoffwechselzustand mit Veränderungen der Genexpression und Signalgebung verknüpft wird.

Mechanisms

Während des Fastens oder bei Kohlenhydratrestriktion fördern niedrige Insulin- und hohe Glukagonspiegel die Adipozytenlipolyse und die hepatische Fettsäureoxidation, wodurch das mitochondriale Acetyl-CoA ansteigt. Da Oxalacetat durch die Glukoneogenese verbraucht wird, kann nicht das gesamte Acetyl-CoA in den Citratzyklus eintreten, sodass zwei Acetyl-CoA zu Acetoacetyl-CoA kondensieren, das die mitochondriale HMG-CoA-Synthase (der kontrollierende Schritt) in HMG-CoA umwandelt; die HMG-CoA-Lyase setzt dann Acetoacetat frei, das reversibel zu Beta-Hydroxybutyrat reduziert oder spontan zu Aceton decarboxyliert wird. Diese Ketonkörper gelangen ins Blut und werden von extrahepatischen Geweben aufgenommen, wo Beta-Hydroxybutyrat wieder zu Acetoacetat reoxidiert, durch Succinyl-CoA:3-Ketoacid-CoA-Transferase (SCOT) zu Acetoacetyl-CoA aktiviert und in zwei Acetyl-CoA zur Oxidation gespalten wird. Die Leber kann Ketonkörper nicht zur Energiegewinnung nutzen, da ihr SCOT fehlt, wodurch sie ein Nettoexporteur bleibt.

Clinical relevance

Der Ketonkörperstoffwechsel erklärt, wie das Gehirn während längeren Fastens mit Energie versorgt wird, die Grundlage der nutritiven Ketose, und, im pathologischen Extrem, die unkontrollierte Ketonproduktion bei diabetischer Ketoazidose, wenn Insulin fehlt. Dieser Eintrag stellt normale Physiologie und Biochemie zu Referenz- und Bildungszwecken dar und ist keine Grundlage für die Diagnose oder Behandlung von Ketoazidose oder für die Verschreibung von Diätregimen.

History

Ketonkörper wurden lange Zeit hauptsächlich als toxische Nebenprodukte bei Diabetes angesehen, doch die Physiologie der Mitte des 20. Jahrhunderts, einschließlich der Arbeiten von Krebs und Williamson, etablierte sie als normale und wichtige respiratorische Brennstoffe, insbesondere für das Gehirn während des Hungerns, wie die Cahill-Fastenstudien zeigten. McGarry und Foster integrierten die Ketogenese in das breitere Regulationsschema der hepatischen Fettsäureoxidation, und neuere Arbeiten haben die Rolle von Beta-Hydroxybutyrat als Signalmolekül aufgedeckt.

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

Warum kann die Leber Ketonkörper bilden, aber nicht verwerten?

Der Leber fehlt das Enzym Succinyl-CoA:3-Ketoacid-CoA-Transferase (SCOT), das zur Reaktivierung von Acetoacetat zu Acetoacetyl-CoA benötigt wird, sodass sie Ketonkörper an andere Gewebe exportiert, anstatt sie selbst zu oxidieren.

Ist die Bildung von Ketonkörpern normal oder ein Zeichen einer Krankheit?

Eine moderate Ketogenese ist eine normale physiologische Reaktion auf Fasten, längere körperliche Anstrengung oder eine kohlenhydratarme Ernährung; nur wenn die Ketonproduktion unkontrolliert ist, wie bei Insulinmangel, kann sie zu einer schädlichen Ketoazidose fortschreiten.