Essentielle Thrombozythämie

Die essentielle Thrombozythämie ist eine myeloproliferative Neoplasie, bei der die klonale Überproduktion von Thrombozyten durch die Megakaryozyten des Knochenmarks die Thrombozytenzahl erhöht, was sowohl zu Thrombosen als auch, bei sehr hohen Werten, zu Blutungen prädisponiert. Die meisten Fälle weisen eine JAK2-, CALR- oder MPL-Treibermutation auf, und die Erkrankung verläuft im Allgemeinen indolent mit einem geringen, aber realen Risiko einer Progression zu Myelofibrose oder Leukämie.

Definition

Die essentielle Thrombozythämie ist eine Philadelphia-Chromosom-negative myeloproliferative Neoplasie, gekennzeichnet durch eine anhaltende klonale Überproduktion von Thrombozyten, eine megakaryozytäre Proliferation im Knochenmark und in den meisten Fällen eine Treibermutation in JAK2, CALR oder MPL, die ein erhöhtes Risiko für Thrombosen und ein geringeres Risiko für Hämorrhagien und die Transformation zu Myelofibrose oder akuter Leukämie birgt.

Scope

Dieser Eintrag beschreibt die essentielle Thrombozythämie als Krankheit: ihre Treibermutationen, die klinischen Folgen einer hohen Thrombozytenzahl, ihre Klassifikation und wie sie von der reaktiven Thrombozytose unterschieden wird. Es handelt sich um ein Referenz- und Bildungsthema, nicht um eine Anleitung zur Therapie oder zu Thrombozytenzielwerten für Einzelpersonen.

Key concepts

• Klonale Thrombozytose
• Megakaryozytäre Proliferation
• Treibermutationen (JAK2 V617F, CALR, MPL)
• Thrombose- und Blutungsrisiko
• Erworbenes von-Willebrand-Syndrom bei sehr hohen Thrombozytenzahlen
• Unterscheidung von reaktiver (sekundärer) Thrombozytose
• Transformation zu post-ET Myelofibrose

Mechanisms

Die essentielle Thrombozythämie entsteht durch eine klonale Stammzellmutation, die die Thrombopoietin-Rezeptor-Signalübertragung aktiviert. Etwa die Hälfte der Patienten trägt die JAK2 V617F-Mutation, eine kleinere Gruppe trägt Mutationen im Calreticulin-Gen CALR, und eine Minderheit trägt MPL-Mutationen; zusammen machen diese die meisten Fälle aus, und ein Rest ist dreifach negativ (Kralovics, 2005; Klampfl, 2013). Die resultierende konstitutive Signalübertragung treibt die Megakaryozytenproliferation und die Thrombozytenüberproduktion an. Die hohe Thrombozytenzahl prädisponiert zu Thrombosen, während bei extremen Werten ein erworbenes von-Willebrand-Syndrom paradoxerweise Blutungen verursachen kann. Der Klon behält das Potenzial, zu einer fibrotischen Phase oder, seltener, zu einer akuten Leukämie zu progredieren (Arber, 2016).

Clinical relevance

Die essentielle Thrombozythämie ist eine Hauptursache für klonale Thrombozytose und eine wichtige Überlegung, wenn eine anhaltend hohe Thrombozytenzahl ohne offensichtliche reaktive Ursache festgestellt wird. Dieser Eintrag erläutert die Krankheit und ihre Treiberbiologie als Referenz; er liefert keine Thrombozyten-Schwellenwerte oder Behandlungsempfehlungen für einzelne Patienten.

Epidemiology

Die essentielle Thrombozythämie gehört zu den häufigeren myeloproliferativen Neoplasien, mit einer Inzidenz in der Größenordnung von ein bis zwei Fällen pro hunderttausend Personen pro Jahr. Sie kann im gesamten Erwachsenenalter auftreten, auch bei jüngeren Frauen, und die Gesamtüberlebensrate ist oft nahezu normal, wobei Thrombosen und die Progression zu Myelofibrose die Hauptlangzeitprobleme darstellen.

Evidence & guidelines

Die Diagnose stützt sich auf die Kriterien der Weltgesundheitsorganisation, die eine anhaltende Thrombozytenerhöhung, eine charakteristische Megakaryozytenmorphologie im Knochenmark, eine klonale Treibermutation und den Ausschluss anderer myeloischer Neoplasien sowie reaktiver Ursachen kombinieren (Arber, 2016). Die Entdeckung von CALR-Mutationen klärte die genetische Grundlage vieler JAK2-negativer Fälle und verbesserte die diagnostische Sicherheit (Klampfl, 2013). Eine randomisierte Studie, die zytoreduktive Mittel bei Hochrisikoerkrankungen verglich, lieferte die Evidenzbasis für das Management von Patienten, die als thrombosegefährdeter eingestuft wurden (Harrison, 2005).

History

Die essentielle Thrombozythämie wurde lange klinisch als eine persistierende, unerklärliche Thrombozytose definiert, sobald reaktive Ursachen ausgeschlossen waren. Ihr molekulares Verständnis entwickelte sich mit der Identifizierung von JAK2 V617F in einer Untergruppe von Fällen im Jahr 2005 und dann mit der Entdeckung von CALR-Mutationen im Jahr 2013, die die meisten der verbleibenden JAK2-negativen Patienten erklärten und die Diagnose schärften (Kralovics, 2005; Klampfl, 2013). Die Erkrankung ist nun im Rahmen der myeloproliferativen Neoplasien der Weltgesundheitsorganisation definiert (Arber, 2016).

Debates

Wie beeinflusst der Status der Treibermutation die Prognose?

JAK2-mutierte und CALR-mutierte essentielle Thrombozythämie unterscheiden sich in Thrombozytenzahlen, Thromboserisiko und Ergebnis, was die Frage aufwirft, wie der Mutationstyp die Risikobewertung neben Alter und früherer Thrombose beeinflussen sollte.

Key figures

• Robert Kralovics
• Thorsten Klampfl
• Robert Skoda
• Claire Harrison
• Daniel Arber

Seminal works

• kralovics-2005
• klampfl-2013
• harrison-2005

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich die essentielle Thrombozythämie von einer reaktiven hohen Thrombozytenzahl?

Eine reaktive Thrombozytose folgt einem anderen Stimulus wie Infektion, Entzündung, Eisenmangel oder Splenektomie, während die essentielle Thrombozythämie klonal ist und in der Regel eine JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation mit charakteristischen megakaryozytären Veränderungen im Knochenmark aufweist.

Kann eine sehr hohe Thrombozytenzahl eher Blutungen als Gerinnung verursachen?

Ja. Bei sehr hohen Thrombozytenzahlen kann sich ein erworbenes von-Willebrand-Syndrom entwickeln, bei dem große von-Willebrand-Multimere verloren gehen, was paradoxerweise zu Blutungen führen kann.