Primäre Myelofibrose

Die primäre Myelofibrose ist die aggressivste der klassischen myeloproliferativen Neoplasien, bei der eine klonale Stammzellerkrankung eine reaktive Vernarbung (Fibrose) des Knochenmarks, ein fortschreitendes Versagen der normalen Blutbildung und eine Verlagerung der Hämatopoese in Milz und Leber verursacht. Sie äußert sich typischerweise mit Anämie, einer vergrößerten Milz und konstitutionellen Symptomen und birgt unter diesen Neoplasien das höchste Risiko einer verkürzten Überlebenszeit und leukämischen Transformation.

Definition

Die primäre Myelofibrose ist eine Philadelphia-Chromosom-negative myeloproliferative Neoplasie, die durch klonale megakaryozytäre und granulozytäre Proliferation, reaktive Knochenmarkfibrose, extramedulläre Hämatopoese mit Splenomegalie, ein leukoerythroblastisches Blutbild und in den meisten Fällen eine Treibermutation in JAK2, CALR oder MPL gekennzeichnet ist.

Scope

Dieser Eintrag beschreibt die primäre Myelofibrose als Krankheit: ihre klonalen Treibermutationen, die Knochenmarkfibrose und extramedulläre Hämatopoese, die sie definieren, ihre Klassifikation und ihre prognostische Stratifizierung. Es handelt sich um ein Referenz- und Bildungsthema und bietet keine Behandlungsschwellen oder Managementempfehlungen für einzelne Patienten.

Key concepts

• Knochenmarkfibrose (reaktiv, zytokin-gesteuert)
• Extramedulläre Hämatopoese und Splenomegalie
• Leukoerythroblastisches Blutbild mit Tränenzellen
• Treibermutationen (JAK2, CALR, MPL) und Mutationen mit hohem molekularem Risiko
• Konstitutionelle Symptome und Zytokinüberschuss
• Prognostische Bewertung (IPSS, DIPSS)
• Risiko der leukämischen Transformation

Mechanisms

Eine klonale Stammzellmutation, meist in JAK2, CALR oder MPL, treibt die Proliferation abnormaler Megakaryozyten und Granulozytenvorläufer sowie eine konstitutive Zytokinsignalisierung an (Klampfl, 2013). Die abnormalen Megakaryozyten setzen Wachstumsfaktoren frei, die nicht-klonale Markfibroblasten zur Ablagerung von Retikulin und Kollagen anregen, sodass die Fibrose eine reaktive, sekundäre Antwort ist und keine klonale Veränderung der Fibroblasten selbst. Wenn das Mark fibrotisch wird und versagt, verlagert sich die Blutproduktion in Milz und Leber, was zu extramedullärer Hämatopoese, massiver Splenomegalie und einem leukoerythroblastischen Blutbild mit charakteristischen tränenförmigen Erythrozyten führt. Überschüssige entzündliche Zytokine liegen den ausgeprägten konstitutionellen Symptomen zugrunde, und zusätzliche Mutationen mit hohem molekularem Risiko fördern das Fortschreiten zu Markversagen oder akuter Leukämie.

Clinical relevance

Die primäre Myelofibrose ist eine wichtige Ursache für unerklärliche Anämie mit ausgeprägter Splenomegalie und einem leukoerythroblastischen Blutbild, und ihre Erkennung hängt von der Integration des Blutbildes, einer Markbiopsie, die Fibrose zeigt, und der Treibermutationsanalyse ab. Dieser Eintrag erläutert die Krankheit und ihre Prognose als Referenz; er liefert keine Behandlungsschwellen oder Managementempfehlungen für Einzelpersonen.

Epidemiology

Die primäre Myelofibrose ist die seltenste der drei klassischen myeloproliferativen Neoplasien, mit einer Inzidenz von etwa einem oder weniger Fällen pro hunderttausend Personen pro Jahr und einem mittleren Diagnosealter um die Mitte der Sechziger bis Siebziger. Unter diesen Neoplasien weist sie die kürzeste mittlere Überlebenszeit und das höchste Risiko einer Progression zu akuter Leukämie auf, obwohl die Ergebnisse je nach prognostischer Gruppe stark variieren.

Evidence & guidelines

Die Diagnose folgt den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation, die den Grad der Markfibrose, die Megakaryozytenmorphologie, eine klonale Treibermutation und den Ausschluss anderer myeloischer Neoplasien integrieren. Die Prognose wird mit dem International Prognostic Scoring System und seiner dynamischen Form stratifiziert, die Alter, Anämie, Leukozytose, zirkulierende Blasten und konstitutionelle Symptome berücksichtigen (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010). Zwei randomisierte Studien mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib zeigten eine Reduktion der Milzgröße und der Symptomlast, wodurch die JAK-Inhibition als zentrales therapeutisches Prinzip etabliert wurde (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012).

History

Lange unter Namen wie agnogene myeloische Metaplasie und chronische idiopathische Myelofibrose bekannt, wurde die Krankheit klinisch durch ihre Markfibrose, Splenomegalie und das Blutbild mit Tränenzellen verstanden. Molekulare Erkenntnisse kamen mit der Entdeckung von JAK2- und später CALR-Mutationen unter den myeloproliferativen Neoplasien (Klampfl, 2013). Prognostische Modelle, die von internationalen Arbeitsgruppen entwickelt wurden (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010), und randomisierte JAK-Inhibitor-Studien (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012) prägten den modernen Rahmen für die Beurteilung und Behandlung der Krankheit.

Debates

Was bewirkt die JAK-Inhibition bei primärer Myelofibrose?

Randomisierte Studien zeigen, dass Ruxolitinib die Milzgröße und die Symptomlast reduziert, aber ob und wie stark es den zugrunde liegenden Klon und das Gesamtüberleben modifiziert, wurde diskutiert, wobei es eher als überwiegend krankheitsmodifizierend für Symptome denn als kurativ angesehen wird.

Key figures

• Francisco Cervantes
• Francesco Passamonti
• Srdan Verstovsek
• Claire Harrison
• Thorsten Klampfl

Seminal works

• cervantes-2009
• passamonti-2010
• verstovsek-2012
• harrison-2012

Frequently asked questions

Ist die Knochenmarkvernarbung bei Myelofibrose selbst der Krebs?

Nein. Die Fibrose ist eine reaktive, sekundäre Antwort von nicht-klonalen Fibroblasten auf Faktoren, die von den abnormalen klonalen Megakaryozyten freigesetzt werden; der maligne Klon ist die hämatopoetische Stammzellpopulation, nicht das Narbengewebe.

Warum haben Patienten mit Myelofibrose oft eine sehr große Milz?

Wenn das fibrotische Mark versagt, verlagert sich die Blutproduktion in Milz und Leber, ein Prozess, der als extramedulläre Hämatopoese bezeichnet wird und dazu führt, dass die Milz anschwillt, manchmal massiv.