Polycythaemia vera

Die Polycythaemia vera ist eine myeloproliferative Neoplasie, bei der eine klonale Stammzellmutation eine anhaltende Überproduktion von Erythrozyten und häufig auch von Leukozyten und Thrombozyten antreibt, was die Erythrozytenmasse und die Blutviskosität erhöht. Fast alle Fälle weisen eine JAK2-Mutation auf, und die Hauptgefahren der Krankheit sind Thrombosen und, langfristig, die Progression zu Myelofibrose oder akuter Leukämie.

Definition

Die Polycythaemia vera ist eine Philadelphia-Chromosom-negative myeloproliferative Neoplasie, die durch eine klonale, JAK2-mutationsgetriebene Überproduktion von Erythrozyten (mit häufiger Granulozytose und Thrombozytose) und eine erhöhte Erythrozytenmasse gekennzeichnet ist, die ein erhöhtes Risiko für Thrombosen und eine späte Transformation zu Myelofibrose oder akuter myeloischer Leukämie birgt.

Scope

Dieser Eintrag beschreibt die Polycythaemia vera als Krankheitsentität: ihren molekularen Treiber, die daraus resultierende Zunahme der Erythrozytenmasse, ihre klinischen Risiken und ihre Klassifizierung. Es handelt sich um ein Referenz- und Bildungsthema und enthält keine Behandlungsschwellenwerte, Zielwerte oder Managementempfehlungen für einzelne Patienten.

Key concepts

• Erythrozytose und erhöhte Erythrozytenmasse
• JAK2 V617F und Exon-12-Mutationen
• Niedriges Serum-Erythropoietin
• Erhöhte Blutviskosität
• Thromboserisiko
• Transformation zu Post-PV-Myelofibrose und akuter Leukämie
• Abgrenzung von sekundärer Erythrozytose

Mechanisms

Bei fast allen Patienten aktiviert eine somatische JAK2-Mutation, meist V617F und in den übrigen Fällen eine Exon-12-Variante, konstitutiv die JAK-STAT-Signalübertragung in hämatopoetischen Vorläuferzellen, wodurch diese überempfindlich auf Erythropoietin und andere Zytokine reagieren und eine erythroidale Überproduktion unabhängig von der normalen Rückkopplung angetrieben wird (Kralovics, 2005). Die expandierte Erythrozytenmasse erhöht die Vollblutviskosität und prädisponiert zusammen mit qualitativen Thrombozyten- und Leukozytenveränderungen zu arteriellen und venösen Thrombosen. Da der Antrieb intrinsisch und nicht hypoxiebedingt ist, ist das Serum-Erythropoietin charakteristisch niedrig, was die Krankheit von der sekundären Erythrozytose unterscheidet. Im Laufe der Jahre kann sich der Klon zu einer verbrauchten, fibrotischen Phase oder zu einer akuten Leukämie entwickeln (Arber, 2016).

Clinical relevance

Die Polycythaemia vera ist eine Hauptursache für eine echte klonale Erythrozytose und eine wichtige Überlegung, wenn ein erhöhter Hämoglobin- oder Hämatokritwert festgestellt wird, insbesondere in Verbindung mit Thrombosen an ungewöhnlichen Stellen. Dieser Eintrag erläutert die Krankheit und ihren natürlichen Verlauf zu Referenzzwecken; er gibt keine Hämatokrit-Zielwerte oder Behandlungsempfehlungen für einzelne Patienten.

Epidemiology

Die Polycythaemia vera ist eine der klassischen myeloproliferativen Neoplasien mit einer Inzidenz von etwa ein bis zwei Fällen pro hunderttausend Personen pro Jahr und einem mittleren Diagnosealter um die sechziger Jahre; sie ist bei Männern etwas häufiger. Thrombosen sind die Hauptursache für frühe Morbidität, während die Transformation zu Myelofibrose oder akuter Leukämie einen Großteil der späten Mortalität ausmacht.

Evidence & guidelines

Die Kriterien der Weltgesundheitsorganisation kombinieren einen erhöhten Hämoglobin-, Hämatokrit- oder Erythrozytenmassenwert mit einer JAK2-Mutation und charakteristischen Knochenmarksbefunden (Arber, 2016). Eine wegweisende randomisierte Studie zeigte, dass die Aufrechterhaltung eines niedrigeren Hämatokrit-Zielwerts mit weniger kardiovaskulären Ereignissen verbunden war, wodurch eine strenge Hämatokritkontrolle als zentrales Behandlungsprinzip etabliert wurde (Marchioli, 2013), und eine randomisierte Studie mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib zeigte einen Nutzen bei Patienten, die gegen Hydroxyurea resistent oder intolerant waren (Vannucchi, 2015).

History

Die Krankheit wurde 1892 von Louis Henri Vaquez beschrieben und von William Osler weiter charakterisiert. Ein Jahrhundert lang wurde sie klinisch durch Erythrozytose mit erhöhter Erythrozytenmasse definiert. Ihr modernes molekulares Verständnis kam 2005 mit der Identifizierung der JAK2 V617F-Mutation in der überwiegenden Mehrheit der Fälle, was sowohl die Diagnose als auch die Klassifikation veränderte (Kralovics, 2005). Nachfolgende randomisierte Studien verfeinerten die Behandlungsprinzipien wie die Hämatokritkontrolle und die JAK-Inhibition (Marchioli, 2013; Vannucchi, 2015).

Debates

Wie aggressiv sollte der Hämatokrit kontrolliert werden?

Ein randomisierter Vergleich ergab weniger kardiovaskuläre Ereignisse bei einem strengeren Hämatokrit-Zielwert, was eine strenge Kontrolle unterstützt, obwohl der optimale Schwellenwert in den Patientensubgruppen weiterhin Gegenstand laufender Studien ist.

Key figures

• Louis Henri Vaquez
• William Osler
• Robert Kralovics
• Radek Skoda
• Roberto Marchioli

Seminal works

• kralovics-2005
• marchioli-2013
• vannucchi-2015

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich die Polycythaemia vera von anderen Ursachen eines hohen Hämoglobins?

Es handelt sich um eine klonale Erkrankung, die in der Regel durch eine JAK2-Mutation und ein charakteristisch niedriges Serum-Erythropoietin gekennzeichnet ist, was sie von der sekundären Erythrozytose unterscheidet, die durch Hypoxie oder Erythropoietin-Überschuss verursacht wird, wobei das Erythropoietin normal oder hoch ist.

Warum erhöht die Polycythaemia vera das Risiko für Gerinnsel?

Die erhöhte Erythrozytenmasse erhöht die Blutviskosität und prädisponiert in Kombination mit qualitativen Veränderungen der Thrombozyten und Leukozyten sowohl zu arteriellen als auch zu venösen Thrombosen, die die wichtigste frühe Komplikation der Krankheit darstellen.