Mukoviszidose und häufige genetische Erkrankungen

Mukoviszidose ist eine lebenslimitierende, autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird, welches einen Chloridkanal kodiert; dessen Dysfunktion führt zu zähen Sekreten, die Lunge, Bauchspeicheldrüse und andere Organe schädigen. Sie ist die häufigste lebensverkürzende Erbkrankheit in vielen Populationen europäischer Abstammung und dient hier als Hauptbeispiel für eine häufige monogene chronische Erkrankung des Kindesalters.

Definition

Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessive Multisystemerkrankung, die durch Mutationen im Gen verursacht wird, das den zystische Fibrose Transmembran-Leitfähigkeitsregulator (CFTR) kodiert, einen Chloridkanal, dessen Dysfunktion abnorm viskose Sekrete erzeugt, die die Atemwege, die Bauchspeicheldrüse, den Darm und andere exokrine Organe betreffen.

Scope

Dieser Eintrag behandelt Mukoviszidose als Modell einer monogenen chronischen Systemerkrankung: den CFTR-Gendefekt, die daraus resultierende Multiorgan-Pathophysiologie, ihre Vererbung und Epidemiologie sowie den historischen Bogen von der Genentdeckung bis zur mutationsgerichteten Therapie. Er führt in die breitere Kategorie der häufigen genetischen Erkrankungen des Kindesalters ein, katalogisiert diese jedoch nicht, und verweist auf spezielle Einträge zu genetischen Erkrankungen. Er dient der Referenz und Bildung und bietet keine Behandlungsanleitung.

Core questions

• Wie führen CFTR-Genmutationen zu einer Multiorganerkrankung?
• Warum wird Mukoviszidose autosomal-rezessiv vererbt?
• Wie veranschaulicht die Krankheit die Prinzipien, die bei häufigen monogenen Erkrankungen geteilt werden?
• Wie hat die Identifizierung des ursächlichen Gens das Verständnis und die Behandlung der Krankheit verändert?

Key concepts

• CFTR-Gen und Chloridkanal
• Autosomal-rezessive Vererbung
• Genotyp-Phänotyp-Beziehung
• Defekter Ionentransport und viskose Sekrete
• Multiorgan-exokrine Beteiligung
• Neugeborenen-Screening
• CFTR-Modulatortherapie

Mechanisms

Mukoviszidose wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht, das einen zyklisch-AMP-regulierten Chloridkanal an der apikalen Oberfläche von Epithelzellen kodiert. Der Verlust oder die Beeinträchtigung der CFTR-Funktion stört den transepithelialen Ionentransport und Wassertransport, was zu dehydrierten, viskosen Sekreten führt. In den Atemwegen beeinträchtigt dies die mukoziliäre Clearance und führt zu chronischen Infektionen und fortschreitender Lungenschädigung; in der Bauchspeicheldrüse verstopft es die Gänge und verursacht exokrine Insuffizienz; und ähnliche Prozesse betreffen den Darm, die Leber und den Reproduktionstrakt. Da zwei defekte Genkopien erforderlich sind, folgt die Krankheit einem autosomal-rezessiven Erbgang (Elborn, 2016; Riordan et al., 1989).

Clinical relevance

Mukoviszidose ist die prototypische häufige monogene chronische Erkrankung des Kindesalters, die ein lebenslanges Multiorganmanagement erfordert und veranschaulicht, wie ein einzelner molekularer Defekt eine systemische Erkrankung hervorruft. Die Überlebensrate hat sich über Jahrzehnte deutlich verbessert, wodurch eine einst tödliche Kinderkrankheit zu einem chronischen Zustand wurde, der sich bis ins Erwachsenenalter erstreckt. Dieser Eintrag beschreibt die Krankheit konzeptionell und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder therapeutische Entscheidungen.

Epidemiology

Mukoviszidose gehört zu den häufigsten lebenslimitierenden autosomal-rezessiven Erkrankungen in Populationen europäischer Abstammung, mit einer geringeren berichteten Häufigkeit in anderen Abstammungsgruppen, und wird zunehmend durch Neugeborenen-Screening identifiziert (Elborn, 2016). Die Trägerfrequenz ist in betroffenen Populationen beträchtlich, was mit ihrem rezessiven Erbgang übereinstimmt.

Evidence & guidelines

Die hier zusammengefasste Pathophysiologie und klinische Einordnung stützen sich auf eine umfassende narrative Übersicht (Elborn, 2016); die molekulare Grundlage beruht auf der Identifizierung und Klonierung des CFTR-Gens (Riordan et al., 1989); und das Prinzip der mutationsgerichteten Behandlung wird durch die Studie eines CFTR-Potentiators bei Patienten mit der G551D-Mutation veranschaulicht (Ramsey et al., 2011). Spezifische therapeutische Regime richten sich nach aktuellen Konsensleitlinien, die dieser Referenzeintrag nicht wiedergibt.

History

Mukoviszidose wurde in den 1930er Jahren als eigenständige Krankheit abgegrenzt, als Dorothy Andersen die charakteristischen Pankreasveränderungen beschrieb. Ein wichtiger Wendepunkt war 1989 die Identifizierung und Klonierung des CFTR-Gens, die die molekulare Ursache aufdeckte (Riordan et al., 1989). Jahrzehnte später eröffneten Medikamente, die direkt auf das defekte CFTR-Protein abzielen – beginnend mit einem Potentiator, der bei der G551D-Mutation wirksam ist – eine Ära der mutationsspezifischen Therapie (Ramsey et al., 2011).

Seminal works

• elborn-2016
• riordan-1989
• ramsey-2011

Frequently asked questions

Warum betrifft Mukoviszidose so viele verschiedene Organe?

Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal, der in Epithelzellen im ganzen Körper vorhanden ist. Seine Dysfunktion stört daher die Sekrete in den Atemwegen, der Bauchspeicheldrüse, dem Darm, der Leber und dem Reproduktionstrakt, wodurch eine Multiorganerkrankung aus einem einzigen Gendefekt entsteht.

Was bedeutet es, dass Mukoviszidose autosomal-rezessiv ist?

Ein Kind entwickelt Mukoviszidose nur, wenn beide Kopien des CFTR-Gens krankheitsverursachende Mutationen tragen; Personen mit einer veränderten Kopie sind in der Regel gesunde Träger.