الانتقائية العلاجية والسمية

الانتقائية العلاجية هي تفضيل الدواء لهدفه أو نسيجه المقصود على غيره، وهي التي تفصل بين التأثير المفيد والسمية. العلاقة بين الجرعة التي تنتج التأثير المطلوب والجرعة التي تسبب الضرر يتم التعبير عنها بالمؤشر العلاجي والنافذة العلاجية - وهما تعبيران كمّيان عن مدى هامش الأمان الذي يوفره الدواء.

Definition

الانتقائية العلاجية هي الدرجة التي يعمل بها الدواء على هدفه أو نسيجه المقصود مقارنةً بغيره، والمؤشر العلاجي هو النسبة الكمية بين الجرعة المسببة للسمية والجرعة المنتجة للتأثير العلاجي المطلوب، مما يدل على هامش أمان الدواء.

Scope

يغطي هذا الموضوع المفاهيم التي تربط آلية عمل الدواء بهامش أمانه: انتقائية الهدف والنسيج، النشاط خارج الهدف، المؤشر العلاجي (نسبة الجرعة السامة إلى الجرعة الفعالة) والنافذة العلاجية، السمية المعتمدة على الجرعة مقابل السمية المرتبطة بالآلية، واستراتيجيات الكيمياء الطبية المستخدمة لتوسيع الفجوة بين الفعالية والضرر. إنه مدخل مرجعي ميكانيكي ولا يقدم نصائح حول السلامة أو الجرعات أو العلاج للأفراد.

Core questions

• ما الذي يجعل الدواء انتقائيًا لهدفه المقصود على حساب الأهداف غير المقصودة؟
• كيف يتم قياس الهامش بين الفائدة والضرر بواسطة المؤشر العلاجي؟
• ما هي النافذة العلاجية، ولماذا تعتبر النافذة الضيقة مهمة؟
• كيف يولد الارتباط خارج الهدف سمية مرتبطة بالجرعة؟
• ما هي الاستراتيجيات الكيميائية التي تحسن الانتقائية وتوسع هامش الأمان؟

Key concepts

• انتقائية الهدف والنسيج
• النشاط خارج الهدف
• المؤشر العلاجي (TD50/ED50)
• النافذة العلاجية
• السمية على الهدف (القائمة على الآلية) مقابل السمية خارج الهدف
• تحسين الانتقائية في الكيمياء الطبية
• هامش الأمان

Key theories

المؤشر العلاجي والنافذة العلاجية

يُعبر عن هامش أمان الدواء كنسبة بين الجرعة السامة (مثل TD50) والجرعة الفعالة (مثل ED50)؛ وتعني النسبة الأكبر والنافذة العلاجية الأوسع أن نطاقات الجرعات الفعالة والضارة مفصولة بشكل جيد.

Mechanisms

تنشأ الانتقائية عندما يرتبط الدواء بهدفه المقصود بألفة أعلى بكثير من الأهداف غير المقصودة ذات الصلة هيكليًا، أو يصل إلى النسيج المقصود بشكل تفضيلي. يمكن أن تكون السمية على الهدف - وهي مبالغة في آلية عمل الدواء نفسها في الأنسجة غير المرغوبة أو عند التعرض المفرط - أو خارج الهدف، حيث يؤدي الارتباط ببروتينات غير مقصودة إلى آثار ضارة. يحدد المؤشر العلاجي هامش الأمان الناتج كنسبة الجرعة السامة إلى الجرعة الفعالة، والنافذة العلاجية هي نطاق التعرض الذي يتم خلاله الحصول على الفائدة دون ضرر غير مقبول؛ النافذة الضيقة تترك مجالًا ضئيلًا بين الاثنين. نظرًا لأن معظم الأدوية تعمل من خلال مجموعة محدودة من عائلات الأهداف، فإن الأهداف غير المقصودة ذات الصلة تعد مصدرًا متكررًا للآثار الضارة، ويعمل الكيميائيون الطبيون على تحسين الانتقائية من خلال استغلال الاختلافات الهيكلية بين الهدف وأقاربه. يوضح ليسون وسبرينغثورب كيف تؤثر الخصائص الفيزيائية الكيميائية 'الشبيهة بالدواء' على التعددية وبالتالي على الانتقائية والسلامة التي يمكن تحقيقها في سلسلة كيميائية.

Clinical relevance

توضح الانتقائية والمؤشر العلاجي سبب تسامح بعض الأدوية بينما تتطلب أخرى تعاملاً دقيقًا، وتشرح على المستوى الميكانيكي كيفية الموازنة بين الفائدة والضرر عند تقييم الأدوية. هذا المدخل وصفي وتعليمي؛ وهو ليس مصدرًا لعتبات السلامة أو الجرعات أو إرشادات العلاج الفردية.

Evidence & guidelines

المؤشر العلاجي والنافذة العلاجية هما مفاهيم صيدلانية وتنظيمية معيارية موصوفة في المراجع الأساسية؛ ويعتمد تقييم الانتقائية على التنميط الواسع للأهداف غير المقصودة ومبادئ 'الشبيهة بالدواء' الفيزيائية الكيميائية المعمول بها في الكيمياء الطبية.

History

فكرة بول إيرليش عن 'الرصاصة السحرية' - عامل يضرب المُمْرِض مع الحفاظ على المضيف - هي الجذر التاريخي للانتقائية العلاجية، وقد أضفى المؤشر العلاجي طابعًا رسميًا على هذه الفكرة كنسبة قابلة للقياس. ومع تصنيف عائلات الأهداف الجزيئية وأصبح التنميط واسع النطاق للأهداف غير المقصودة ممكنًا، انتقلت الانتقائية من طموح إلى هدف تصميمي قابل للقياس، مع توجيه قواعد 'الشبيهة بالدواء' الفيزيائية الكيميائية للموازنة بين الفعالية والانتقائية والسلامة.

Debates

هل الانتقائية العالية للهدف مرغوبة دائمًا؟

تقلل الانتقائية القصوى من السمية خارج الهدف، ولكن بالنسبة لبعض الأمراض، تكون الأدوية التي تعمل على عدة أهداف ('تعدد الأدوية') أكثر فعالية؛ وكمية الانتقائية التي يجب السعي إليها هي حكم تصميمي يعتمد على السياق وليست قاعدة عالمية.

Key figures

• Paul Ehrlich
• Paul Leeson
• John Overington
• Andrew Hopkins

Seminal works

• leeson-2007
• overington-2006
• neubig-2003

Frequently asked questions

ما هو المؤشر العلاجي؟

المؤشر العلاجي هو النسبة بين الجرعة التي تسبب السمية والجرعة التي تنتج التأثير العلاجي المطلوب؛ ويشير المؤشر الأكبر إلى هامش أمان أوسع بين نطاقات الجرعات الفعالة والضارة.

ما الفرق بين السمية على الهدف والسمية خارج الهدف؟

تأتي السمية على الهدف (القائمة على الآلية) من عمل الدواء المقصود الذي يحدث في مكان أو زمان غير مرغوب فيه، بينما تنشأ السمية خارج الهدف من ارتباط الدواء ببروتينات غير مقصودة؛ ويؤدي تحسين الانتقائية بشكل أساسي إلى تقليل السمية خارج الهدف.