انتقائية الهدف والتمييز بين الأشكال المتماثلة

توجد العديد من الأهداف الدوائية على هيئة عائلات من الأشكال المتماثلة (isoforms) أو الأنواع الفرعية (subtypes) أو الإنزيمات المتماثلة (isozymes) وثيقة الصلة — على سبيل المثال، الأنواع الفرعية لمستقبل أو الأشكال المتماثلة لإنزيم — والتي تختلف بشكل طفيف في التركيب ولكن غالبًا ما تختلف في الدور الفسيولوجي. انتقائية الهدف هي تفضيل الدواء لهدفه المقصود على الأهداف ذات الصلة؛ أما التمييز بين الأشكال المتماثلة فهو القدرة الأكثر دقة على التمييز بين أفراد العائلة الواحدة، والذي يمكن أن يكون الفارق بين تأثير نقي وتأثير غير مرغوب فيه.

Definition

التمييز بين الأشكال المتماثلة هو الدرجة التي يرتبط بها الدواء ويعدّل عضوًا واحدًا من عائلة أهداف وثيقة الصلة (نوع فرعي لمستقبل، شكل متماثل لإنزيم، أو إنزيم متماثل) مفضلاً إياه على الآخرين، ويتم تحديد ذلك من خلال الاختلافات في تركيب موقع الارتباط عبر أفراد العائلة.

Scope

يغطي هذا الموضوع كيفية تمييز الأدوية بين الأنواع الفرعية للمستقبلات، والأشكال المتماثلة للإنزيمات، والأهداف البروتينية وثيقة الصلة، والأساس الهيكلي لهذا التمييز، والأمثلة العملية مثل انتقائية إنزيمات الأكسدة الحلقية-2 وانتقائية مثبطات الكيناز. هذا المدخل هو مرجع وتعليمي؛ ولا يقدم نصائح وصفية أو علاجية.

Core questions

• لماذا توجد العديد من الأهداف الدوائية كعائلات من الأنواع الفرعية أو الأشكال المتماثلة ذات الصلة؟
• ما هي السمات الهيكلية التي تسمح للدواء بالتمييز بين شكل متماثل وآخر؟
• كيف يتم قياس الانتقائية بين الأشكال المتماثلة والإبلاغ عنها؟
• ماذا يمكن أن تعلمنا الأمثلة الانتقائية وغير الانتقائية عن فوائد وحدود التمييز؟

Key concepts

• النوع الفرعي للمستقبل
• الشكل المتماثل للإنزيم / الإنزيم المتماثل
• تكامل موقع الارتباط
• نسبة الانتقائية / الانتقائية المضاعفة
• انتقائية إنزيمات الأكسدة الحلقية-1 مقابل إنزيمات الأكسدة الحلقية-2
• تنميط انتقائية مثبطات الكيناز
• الرابط الانتقائي للنوع الفرعي

Mechanisms

ينشأ التمييز بين الأشكال المتماثلة لأن أفراد عائلة الهدف، على الرغم من تماثلها، تختلف في البقايا المبطنة أو القريبة من جيب الارتباط الخاص بها؛ فالدواء الذي يستغل شكله وكيميائيته هذه الاختلافات سيرتبط بشكل متماثل واحد بتقارب أعلى من الآخر. يتم التعبير عن الانتقائية كميًا كنسبة من تقاربات الارتباط أو الفاعليات المثبطة عبر الأشكال المتماثلة. من الأمثلة المدروسة جيدًا إنزيمات الأكسدة الحلقية، حيث تم تطوير عوامل تثبط COX-2 بشكل تفضيلي على COX-1 لفصل العمل المضاد للالتهاب عن التأثيرات المعدية (FitzGerald & Patrono, 2001)، والكينازات البروتينية، حيث قام التنميط واسع النطاق بتحديد مدى انتشار نشاط المثبطات عبر عائلة الكيناز (Karaman et al., 2008). العديد من الأهداف المهمة فسيولوجيًا، مثل المستقبلات المقترنة بالبروتين G، تتكون من العديد من الأنواع الفرعية، لذا فإن الروابط الانتقائية للأنواع الفرعية هي هدف رئيسي للكيمياء الطبية (Sriram & Insel, 2018).

Clinical relevance

إن ما إذا كان الدواء يميز بين الأشكال المتماثلة هو جزء من كيفية فهم تأثيره المحتمل ونمط آثاره الجانبية — على سبيل المثال، الأساس المنطقي وراء العوامل المفضلة لـ COX-2. يصف هذا المدخل تلك الآليات للرجوع إليها وتقييم الأدلة وليس أساسًا لقرارات العلاج الفردية.

Evidence & guidelines

يوفر التنميط الانتقائي الكمي، الذي مثله Karaman et al. (2008) لمثبطات الكيناز، والمسوحات لعائلات الأهداف مثل Sriram و Insel (2018) حول المستقبلات المقترنة بالبروتين G، قاعدة الأدلة الوصفية؛ وتلخص النصوص الصيدلانية القياسية مثل Rang and Dale's Pharmacology مفاهيم الأنواع الفرعية للمستقبلات والإنزيمات المتماثلة. هذه إرشادات وصفية وتعليمية وليست إرشادات سريرية.

History

تطور الاعتراف بأن المستقبلات والإنزيمات توجد كعائلات من الأنواع الفرعية والأشكال المتماثلة من خلال تصنيف المستقبلات في القرن العشرين، ولاحقًا، الاستنساخ الجزيئي، الذي كشف عن الأساس الجيني للأنواع الفرعية التي استنتجتها الصيدلة الكلاسيكية وظيفيًا. أصبحت قصة إنزيمات الأكسدة الحلقية — اكتشاف شكل متماثل ثانٍ، COX-2، والتصميم المتعمد لعوامل تفضله — دراسة حالة بارزة في وعد وحدود التمييز بين الأشكال المتماثلة، ولاحقًا جعل التنميط الانتقائي عالي الإنتاجية نطاق طيف هدف الدواء قابلاً للقياس المباشر.

Debates

هل تترجم انتقائية الأشكال المتماثلة بشكل موثوق إلى ملف سريري أنظف؟

أظهرت تجربة COX-2 أن انتقائية شكل متماثل يمكن أن تحول، ولكن لا تقضي على، أضرار الدواء، وأن فصل تأثير عن آخر على المستوى الجزيئي لا يضمن تحسنًا بسيطًا في توازن الفائدة والمخاطر للكائن الحي بأكمله؛ وبالتالي، يظل مدى السعي وراء انتقائية الأشكال المتماثلة حكمًا يعتمد على كل حالة على حدة.

Key figures

• Garret A. FitzGerald
• Carlo Patrono

Seminal works

• karaman-2008
• fitzgerald-patrono-2001
• sriram-2018

Frequently asked questions

ما الفرق بين انتقائية الهدف والتمييز بين الأشكال المتماثلة؟

انتقائية الهدف هي التفضيل الأوسع للدواء لهدفه المقصود على الأهداف غير ذات الصلة، في حين أن التمييز بين الأشكال المتماثلة هو القدرة الأكثر دقة على تفضيل عضو واحد من عائلة أهداف وثيقة الصلة على أقاربه المتطابقين تقريبًا.

لماذا يصعب الاختيار بين الأشكال المتماثلة؟

تتشارك الأشكال المتماثلة في جزء كبير من تركيبها، لذا تختلف مواقع ارتباطها في عدد قليل فقط من البقايا؛ يجب على الدواء استغلال هذه الاختلافات الدقيقة، وهو أمر يتطلب كيميائيًا وغالبًا ما يكون قابلاً للتحقيق جزئيًا فقط.