الآليات الجزيئية لعمل الدواء

تصف الآليات الجزيئية لعمل الدواء كيفية إحداث الأدوية لتأثيراتها من خلال التفاعل مع أهداف جزيئية كبيرة محددة في الجسم. تعمل معظم الأدوية عن طريق الارتباط بالمستقبلات، أو الإنزيمات، أو القنوات الأيونية، أو النواقل، أو البروتينات المرتبطة بالأحماض النووية، وينتقل التغير الناتج في نشاط هذا الهدف إلى استجابة فسيولوجية أو كيميائية حيوية. يوجه هذا المجال الأساس الجزيئي للديناميكا الدوائية: كيمياء تفاعل الدواء مع الهدف والفئات الرئيسية للأهداف التي تنشأ من خلالها التأثيرات العلاجية والسمية.

Definition

الآليات الجزيئية لعمل الدواء هي التفاعلات الفيزيائية الكيميائية المحددة بين الدواء وهدف جزيئي كبير محدد، بالإضافة إلى النتائج اللاحقة لهذا التفاعل، والتي تفسر التأثير الدوائي للدواء.

Scope

يغطي هذا المجال الفئات الرئيسية للأهداف الجزيئية للأدوية والأساليب التي تغير بها الأدوية وظيفتها: تثبيط أو تنشيط الإنزيمات، تعديل أو إغلاق القنوات الأيونية، التدخل في مسارات نقل الإشارة (بما في ذلك الإشارات المقترنة بالبروتين G والتيروسين كيناز)، والتحكم الموجه بالربيطة للمستقبلات النووية التي تنظم نسخ الجينات. إنه توجيه مرجعي للأساس الجزيئي لعمل الدواء، وليس إرشادات سريرية حول استخدام أي دواء.

Sub-topics

• تثبيط الإنزيمات وآلياتها التحفيزية
• تعديل القنوات الأيونية وحجبها
• المستقبلات النووية وتأثيرات نسخ الجينات
• التدخل في مسارات نقل الإشارة

Core questions

• ما هو الهدف الجزيئي الكبير الذي يرتبط به الدواء، وأين يعمل على هذا الهدف؟
• هل يثبط الدواء وظيفة الهدف، أو ينشطها، أو يعدلها بطريقة أخرى؟
• كيف يترجم التغير في نشاط الهدف إلى استجابة خلوية وفسيولوجية؟
• لماذا تؤدي فئات الأهداف المختلفة (الإنزيمات، القنوات، مستقبلات الإشارة، المستقبلات النووية) إلى تأثيرات على جداول زمنية مختلفة؟

Key concepts

• هدف الدواء
• ارتباط المستقبل والألفة
• تثبيط الإنزيم
• تعديل القناة الأيونية
• نقل الإشارة
• عمل المستقبل النووي (النسخي)
• التأثير المحفز والمضاد
• الانتقائية والتأثيرات غير المستهدفة

Mechanisms

يُحدث الدواء تأثيره عن طريق الارتباط بجزيء كبير مستهدف وتغيير سلوكه. تعمل فئات الأهداف الرئيسية على جداول زمنية مختلفة بشكل مميز. الأدوية التي تثبط أو تنشط الإنزيمات تغير معدل التفاعل المحفز، مما يغير تركيز الركيزة أو المنتج. الأدوية التي تعدل القنوات الأيونية تغير التدفق الأيوني عبر الأغشية وبالتالي قابلية استثارة الغشاء، غالبًا في غضون أجزاء من الثانية. الأدوية التي تعمل على مستقبلات الإشارة على سطح الخلية — ولا سيما المستقبلات المقترنة بالبروتين G ومستقبلات التيروسين كيناز — تحفز سلاسل داخل خلوية تضخم الإشارة على مدى ثوانٍ إلى دقائق. الأدوية التي ترتبط بالمستقبلات النووية تعمل كربيطات تغير نسخ الجينات، مما ينتج عنه تأثيرات تظهر على مدى ساعات إلى أيام لأنها تعتمد على تخليق بروتينات جديدة. عبر هذه الفئات، تعتمد شدة التأثير على ألفة وانتقائية تفاعل الدواء مع الهدف، ويرجع الارتباط غير المقصود بالأهداف ذات الصلة إلى العديد من التأثيرات غير المستهدفة والضارة (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).

Clinical relevance

إن معرفة الآلية الجزيئية للدواء يفسر سبب تشارك الأدوية من نفس الفئة العلاجية في التأثيرات وملامح الآثار الضارة، وسبب ظهور التأثيرات على جداول زمنية مختلفة، وسبب أهمية الانتقائية للهدف في موازنة الفائدة والضرر. يصف هذا المجال كيفية فهم عمل الدواء على المستوى الجزيئي لأغراض مرجعية وتعليمية؛ ولا يقدم إرشادات للجرعات أو الوصفات الطبية أو العلاج الفردي.

Evidence & guidelines

تم تصنيف الأهداف الجزيئية للأدوية المسوقة في دراسات مسح فئات الأهداف، والتي تظهر أن عددًا صغيرًا نسبيًا من عائلات الأهداف يمثل معظم الأدوية المعتمدة (Overington 2006). تُناقش العلاقة بين آلية الارتباط (على سبيل المثال، المنافسة القابلة للعكس مقابل الارتباط التساهمي أو القابل للعكس ببطء) والنجاح العلاجي في أدبيات علم الأدوية الميكانيكي (Swinney 2004). توضح الكتب المدرسية القياسية لعلم الأدوية إطار فئات الأهداف المستخدم هنا (Katzung 2020; Brunton 2018).

History

نشأت فكرة أن الأدوية تعمل على أهداف جزيئية محددة من مفهوم المستقبلات لـ لانجلي وإيرليخ في مطلع القرن العشرين وتطورت مع فهم الكيمياء الحيوية للإنزيمات، والقنوات الغشائية، وسلاسل الإشارة، والمستقبلات النووية على مدار القرن العشرين. بحلول عصر تصميم الأدوية العقلاني، أصبح التفكير في فئات الأهداف هو الإطار التنظيمي للديناميكا الدوائية، وأكدت الدراسات الاستقصائية للأدوية المعتمدة أن معظمها يعمل من خلال مجموعة محدودة من عائلات الأهداف الجزيئية الكبيرة (Overington 2006; Brunton 2018).

Seminal works

• overington-2006
• swinney-2004

Frequently asked questions

ما هي الأنواع الرئيسية للأهداف الجزيئية التي تعمل عليها الأدوية؟

الفئات الرئيسية هي الإنزيمات، والقنوات الأيونية، ومستقبلات الإشارة على سطح الخلية (مثل المستقبلات المقترنة بالبروتين G ومستقبلات التيروسين كيناز)، والمستقبلات النووية، والنواقل. عادةً ما يُحدث دواء معين تأثيره الرئيسي من خلال أحد هذه الأهداف.

لماذا تعمل بعض الأدوية في غضون ثوانٍ بينما تستغرق أخرى أيامًا؟

يتبع الجدول الزمني فئة الهدف: تظهر تأثيرات القنوات الأيونية ومستقبلات الإشارة بسرعة لأنها تغير الجزيئات الموجودة، بينما تعمل أدوية المستقبلات النووية عن طريق تغيير نسخ الجينات، لذا تعتمد تأثيراتها على التخليق الأبطأ للبروتينات الجديدة.