التأثيرات غير المستهدفة والدوائية المتعددة
قليل من الأدوية ترتبط بالهدف المقصود منها فقط. التأثيرات غير المستهدفة هي العواقب الدوائية لتفاعل الدواء مع بروتينات أخرى، ويمكن أن تكون عبئًا – مصادر للسمية – أو، عند تسخيرها عمدًا، ميزة. الدوائية المتعددة هي دراسة وتصميم متعمد للجزيئات التي تعمل على عدة أهداف في وقت واحد، مما يعيد صياغة عمل الدواء من أزواج القفل والمفتاح المعزولة إلى شبكة متصلة من التفاعلات.
Definition
التأثيرات غير المستهدفة هي أفعال الدواء الناتجة عن الارتباط بأهداف جزيئية غير الهدف المقصود؛ الدوائية المتعددة هي الخاصية – أو استراتيجية التصميم – التي بموجبها يعمل دواء واحد عمدًا أو عرضيًا على أهداف متعددة لإحداث تأثيره الكلي.
Scope
يغطي هذا الموضوع أصول الارتباط غير المستهدف، وكيف يتم رسم خرائطه والتنبؤ به، والتمييز بين العبء والفرصة، والاستراتيجية المتعمدة للدوائية المتعددة، بما في ذلك علم الأدوية الشبكي وإعادة توجيه الأدوية. وهو مرجع ومدخل تعليمي ولا يقدم أي نصائح وصفية أو علاجية.
Core questions
- لماذا ترتبط معظم الأدوية بأكثر من هدف واحد؟
- كيف يتم الكشف عن التفاعلات غير المستهدفة ورسم خرائطها والتنبؤ بها؟
- متى يصبح النشاط غير المستهدف مسؤولية تتعلق بالسلامة ومتى يصبح فرصة؟
- ما هو علم الأدوية الشبكي، وكيف يختلف عن نموذج الدواء الواحد-الهدف الواحد؟
- كيف يُمكّن النشاط غير المستهدف إعادة توجيه الأدوية؟
Key concepts
- الارتباط غير المستهدف
- تعدد الأهداف
- الفضاء الدوائي
- علم الأدوية الشبكي
- الأدوية متعددة الأهداف (متعددة الروابط)
- التنبؤ بالهدف للآثار الجانبية
- إعادة توجيه/إعادة استخدام الأدوية
Mechanisms
يحدث الارتباط غير المستهدف لأن مواقع الارتباط على البروتينات غير ذات الصلة يمكن أن تتشارك في شكل وكيمياء كافيين لاستيعاب نفس الجزيء، وبالتالي يتم توزيع نشاط الدواء عبر منطقة من 'الفضاء الدوائي' بدلاً من أن يقتصر على هدف واحد (Paolini et al., 2006). يمكن لطرق الحوسبة والبيولوجيا الكيميائية التنبؤ بالأهداف الثانوية التي من المرجح أن يصيبها الدواء، وقد أكدت الاختبارات واسعة النطاق أن التفاعلات غير المستهدفة المتوقعة غالبًا ما تتوافق مع الآثار الجانبية المرصودة (Lounkine et al., 2012). ينظر علم الأدوية الشبكي إلى الأدوية والأهداف كنظام مترابط ينتشر فيه الاضطراب عبر الشبكة، مما يفسر السمية غير المستهدفة ويحفز التصميم المتعمد للعوامل متعددة الأهداف (Hopkins, 2008). يكمن نفس التعدد في أساس إعادة توجيه الأدوية، حيث يتم تطوير النشاط الثانوي لدواء موجود ليصبح مؤشرًا جديدًا (Ashburn & Thor, 2004).
Clinical relevance
يُعد النشاط غير المستهدف جزءًا من كيفية فهم التأثيرات غير المتوقعة للدواء – الضارة والمفيدة على حد سواء – وتُثري مفاهيم الدوائية المتعددة وإعادة التوجيه كيفية تناول الأدبيات الدوائية الأوسع لعمل الدواء. هذا المدخل وصفي وليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.
Evidence & guidelines
تم تحديد حجم تفاعلات الدواء-الهدف من خلال مسوحات عدد الأهداف (Overington et al., 2006) ومن خلال رسم الخرائط الكيميائية الجينومية للفضاء الدوائي (Paolini et al., 2006)، بينما توفر دراسات التنبؤ والاختبار المنهجية (Lounkine et al., 2012) أدلة تجريبية على أن التنبؤات غير المستهدفة تتتبع الآثار الجانبية الحقيقية. هذه هي تجميعات بحثية وصفية ودراسات أولية وليست إرشادات للممارسة السريرية.
History
هيمن نموذج الدواء الواحد-الهدف الواحد على اكتشاف الأدوية في القرن العشرين، لكن الأدلة المتراكمة على الارتباط المتعدد، جنبًا إلى جنب مع القدرة في عصر الجينوم على تحديد خصائص مركب مقابل العديد من الأهداف، غيرت الصورة. أعاد رسم خرائط 'الفضاء الدوائي' (Paolini et al., 2006) وصياغة علم الأدوية الشبكي (Hopkins, 2008) تعريف النشاط غير المستهدف من كونه انحرافًا إلى سمة جوهرية لعمل الدواء، وأدى الاعتراف بإمكانية تطوير الأنشطة الثانوية إلى مؤشرات جديدة إلى ترسيخ إعادة توجيه الأدوية (Ashburn & Thor, 2004) كاستراتيجية مميزة.
Debates
- هل الدوائية المتعددة مشكلة يجب تقليلها أم استراتيجية يجب استغلالها؟
- يُعد النشاط غير المستهدف مصدرًا رئيسيًا للسمية، مما يدعو إلى أدوية أنظف وأكثر انتقائية؛ ومع ذلك، بالنسبة للأمراض المعقدة، يمكن أن يتفوق العمل على عدة أهداف على عامل أحادي الهدف، لذا فإن ما إذا كان يجب قمع العمل متعدد الأهداف أو تصميمه يعتمد على السياق العلاجي.
Key figures
- Andrew L. Hopkins
- Brian K. Shoichet
- John P. Overington
Related topics
Seminal works
- hopkins-2008-poly
- paolini-2006-poly
- lounkine-2012
- ashburn-thor-2004
Frequently asked questions
- هل التأثير غير المستهدف هو نفسه التأثير الجانبي؟
- يتداخلان ولكنهما ليسا متطابقين: يُعرّف التأثير غير المستهدف بسببه الجزيئي (الارتباط ببروتين آخر غير الهدف المقصود)، بينما التأثير الجانبي هو أي تأثير سريري غير مرغوب فيه، والذي قد ينبع إما من الارتباط غير المستهدف أو من العمل المستهدف نفسه.
- كيف يمكن لنفس الجزيء الذي يعالج مرضًا واحدًا أن يُعاد استخدامه لمرض آخر؟
- نظرًا لأن معظم الأدوية ترتبط بعدة أهداف، فإن التفاعل الثانوي الذي يكون غير ذي صلة أو غير مرغوب فيه في المؤشر الأصلي قد يكون مفيدًا علاجيًا لحالة مختلفة، وهو أساس إعادة توجيه الأدوية.