الانتقائية العلاجية والتأثيرات غير المستهدفة
تصف الانتقائية العلاجية الدرجة التي يؤثر بها الدواء على هدفه الجزيئي المقصود مع تجنيب الأهداف الأخرى في الجسم. أما التأثيرات غير المستهدفة فهي العكس: تفاعلات مع بروتينات أخرى غير البروتين المقصود. نظرًا لأن عددًا قليلاً من الأدوية يتمتع بانتقائية مثالية، فإن التوازن بين الفائدة المستهدفة والتأثير غير المستهدف هو فكرة تنظيمية مركزية في علم الديناميكا الدوائية ومحدد متكرر لكل من الفعالية والضرر.
Definition
الانتقائية العلاجية هي خاصية الدواء لإنتاج تأثيره الدوائي المقصود عند تعرضات أقل بكثير من تلك التي تؤثر على أهداف غير مقصودة أو تسبب ضررًا؛ أما التأثيرات غير المستهدفة فهي العواقب الدوائية لارتباط الدواء بأهداف جزيئية غير الهدف الذي يُستخدم من أجله.
Scope
يستعرض هذا المجال كيفية تصور الانتقائية وقياسها في علم الأدوية: المؤشر العلاجي وهامش الأمان اللذان يعبران عن الفجوة بين التعرضات الفعالة والسامة؛ الانتقائية بين الأشكال المتشابهة (isoforms) للأهداف ذات الصلة الوثيقة؛ الظاهرة الواسعة للارتباط غير المستهدف والتعدد الدوائي (polypharmacology) المتعمد؛ والطرق الميكانيكية التي تترجم بها التأثيرات غير المستهدفة والمستهدفة إلى آثار جانبية وتفاعلات ضارة. إنه نظرة عامة مرجعية؛ التفاصيل الأساسية موجودة في المواضيع الفرعية. يتعامل مع الانتقائية كمفهوم ديناميكي دوائي، وليس كإرشادات سريرية للوصفات الطبية.
Sub-topics
Core questions
- ماذا يعني أن يكون الدواء انتقائيًا، وانتقائيًا بالنسبة إلى ماذا؟
- كيف يتم التعبير عن الفصل بين التأثيرات المفيدة والضارة للدواء كميًا؟
- لماذا تكون معظم الأدوية متعددة الأهداف إلى حد ما، وترتبط بأكثر من هدف واحد؟
- متى يكون النشاط غير المستهدف مسؤولية، ومتى يمكن استغلال التأثير متعدد الأهداف عمدًا؟
- كيف تؤدي التفاعلات المستهدفة وغير المستهدفة إلى آثار جانبية وتفاعلات ضارة؟
Key concepts
- الانتقائية (تأثير مستهدف مقابل تأثير غير مستهدف)
- المؤشر العلاجي وهامش الأمان
- التمييز بين أشكال الهدف المتشابهة (Target isoform discrimination)
- الارتباط غير المستهدف والتعددية (promiscuity)
- التعدد الدوائي (Polypharmacology) وعلم الأدوية الشبكي (network pharmacology)
- الآثار الضارة المستهدفة مقابل غير المستهدفة
- المفاضلة بين الانتقائية والفعالية والسمية
Mechanisms
تنشأ الانتقائية من التكامل بين الدواء وموقع الارتباط لهدفه المقصود مقارنة بالبروتينات الأخرى؛ تترجم الاختلافات الصغيرة في ألفة الارتباط عبر الأهداف ذات الصلة إلى الانتقائية الملاحظة في الأنسجة وفي الكائن الحي بأكمله. لا يوجد دواء انتقائي بشكل لا نهائي، لذلك عند التعرضات العالية بما فيه الكفاية، تتأثر الأهداف الثانوية، وهذا هو السبب في أن الانتقائية دائمًا ما تكون نسبية ضمن نافذة تركيز معينة. يرتبط الارتباط غير المستهدف بـ 'فضاء دوائي' تشكل فيه الأدوية والأهداف شبكة متصلة بدلاً من أزواج معزولة (Paolini et al., 2006)، وهي رؤية تم إضفاء الطابع الرسمي عليها كعلم الأدوية الشبكي (network pharmacology) (Hopkins, 2008). يفسر نفس المنظور الشبكي كلاً من السمية غير المرغوبة غير المستهدفة والاستخدام المتعمد للأدوية متعددة الأهداف.
Clinical relevance
تشكل انتقائية الدواء كيفية فهم فوائده وأضراره: هامش ضيق بين التعرض الفعال والسام، أو نشاط قوي غير مستهدف، هو جزء من كيفية تفكير الأطباء والمنظمين في ملف مخاطر الدواء. يصف هذا المجال هذه المفاهيم لأغراض المرجعية وتقييم الأدلة؛ ولا يقدم نصائح حول الجرعات أو المراقبة أو العلاج الفردي.
Evidence & guidelines
تم رسم خرائط لعدد واتصال أهداف الأدوية بشكل متكرر: قدر Overington et al. (2006) عدد الأهداف الجزيئية للأدوية المعتمدة، وصقلت الدراسات اللاحقة هذا التقدير. تشكل هذه التحليلات الوصفية، جنبًا إلى جنب مع الملخصات المرجعية مثل كتاب Rang and Dale's Pharmacology، الأساس المرجعي لهذا المجال بدلاً من إرشادات الممارسة السريرية.
History
تعود فكرة الدواء الانتقائي إلى مفهوم بول إيرليخ عن 'الرصاصة السحرية' — عامل يصيب فقط الهدف المسبب للمرض. أعطى علم الأدوية المستقبلي في القرن العشرين الانتقائية أساسًا كميًا في ألفة الارتباط والاستجابة للجرعة. ثم أعادت حقبة الجينوم والكيمياء الجينومية صياغة الانتقائية كخاصية للموقع ضمن شبكة من تفاعلات الدواء-الهدف، مع رسم خرائط واسعة النطاق لـ 'الفضاء الدوائي' (Paolini et al., 2006) وصياغة علم الأدوية الشبكي (Hopkins, 2008) مما يدل على أن التعددية هي القاعدة وليست الاستثناء.
Debates
- هل الانتقائية القصوى مرغوبة دائمًا؟
- لقد تم تحدي المفهوم الكلاسيكي 'دواء واحد، هدف واحد' من قبل علم الأدوية الشبكي، الذي يرى أن لبعض الأمراض، درجة متحكم بها من التأثير متعدد الأهداف تكون أكثر فعالية من الانتقائية الدقيقة؛ وبالتالي فإن الانتقائية المثلى تعتمد على المرض وبيولوجيا الهدف بدلاً من أن تكون معظمة بشكل موحد.
Key figures
- Andrew L. Hopkins
- John P. Overington
- Paul Ehrlich
Related topics
Seminal works
- paolini-2006
- hopkins-2008
- overington-2006
Frequently asked questions
- ما الفرق بين الانتقائية والخصوصية (specificity)؟
- في الاستخدام الدوائي الشائع، تشير الانتقائية إلى التفضيل النسبي للدواء لهدف واحد على غيره ضمن نطاق تعرض محدد، بينما الخصوصية هي المفهوم الأكثر صرامة للعمل على هدف واحد فقط؛ نظرًا لأن الخصوصية الحقيقية نادرة، فإن الانتقائية هي المفهوم الأكثر فائدة وتدرجًا.
- هل التأثيرات غير المستهدفة ضارة دائمًا؟
- لا. يمكن أن يسبب الارتباط غير المستهدف سمية غير مرغوبة، ولكنه يمكن أيضًا استغلاله عمدًا — فقد يؤثر الجزيء نفسه على عدة أهداف ذات صلة بالمرض، وهذا هو أساس التعدد الدوائي (polypharmacology) وإيجاد استخدامات جديدة للأدوية الموجودة.