نقص المناعة الأولي: اضطرابات الجهاز المتمم والخلايا البلعمية

يغطي هذا الموضوع الأخطاء الوراثية في المناعة الفطرية التي يكون فيها الجهاز المتمم أو الخلايا البلعمية معيبًا. يؤدي نقص المتمم إلى إضعاف وظائف التبلم (opsonic) والتحلل (lytic) والتخلص المناعي (immune-clearance) للشلال، بينما تؤدي عيوب الخلايا البلعمية، مثل داء الورم الحبيبي المزمن (chronic granulomatous disease) ونقص التصاق الكريات البيضاء (leukocyte adhesion deficiency)، إلى إضعاف وظائف التجنيد وقتل الميكروبات للخلايا المتعادلة (neutrophils) والبلاعم (macrophages).

Definition

نقص المتمم هو أخطاء وراثية تؤثر على بروتين واحد أو أكثر من شلال المتمم أو منظماته، مما يضعف التبلم (opsonisation)، وهجوم الغشاء (membrane attack)، وتصفية المعقدات المناعية (immune-complex clearance). اضطرابات الخلايا البلعمية هي أخطاء وراثية تضعف عدد الخلايا المتعادلة والخلايا البلعمية وحيدة النواة (mononuclear phagocytes)، أو التصاقها، أو هجرتها، أو نشاطها المضاد للميكروبات، والنموذج الأولي هو داء الورم الحبيبي المزمن، حيث يكون الاندفاع التنفسي (respiratory burst) الذي يقتل الميكروبات المبتلعة معيبًا.

Scope

يستعرض هذا المدخل فئات المتمم والخلايا البلعمية ضمن التصنيف الدولي للأخطاء الوراثية في المناعة: نقص مكونات المتمم المبكرة والنهائية والتنظيمية، وعيوب عدد الخلايا البلعمية والتصاقها وقتلها التأكسدي. ويحدد كيف يرتبط كل عيب بنمط مميز من القابلية للإصابة، كمرجع وليس كبروتوكول تشخيصي أو علاجي.

Core questions

• أي ذراع من المناعة الفطرية معيب: وظيفة المتمم أم الخلايا البلعمية؟
• كيف يتنبأ مستوى عيب المتمم (مبكر، نهائي، أو تنظيمي) بارتباطه السريري؟
• لماذا تنتج عيوب قتل الخلايا البلعمية عدوى بكائنات حية إيجابية الكاتالاز وتكوين أورام حبيبية؟

Key concepts

• شلال المتمم (المسارات الكلاسيكية، البديلة، الليكتين)
• نقص المتمم ذو المكون المبكر
• نقص المكون النهائي (C5-C9) والقابلية للإصابة بالنيسرية
• عيوب البروتينات المنظمة للمتمم
• داء الورم الحبيبي المزمن (عيب NADPH أوكسيديز)
• الاندفاع التنفسي (التأكسدي)
• نقص التصاق الكريات البيضاء
• تكوين الورم الحبيبي
• الكائنات الحية الإيجابية الكاتالاز

Mechanisms

المتمم هو شلال إنزيمي يقوم بتبلم الميكروبات (opsonises microbes)، وتجميع معقد الهجوم الغشائي الحال (lytic membrane attack complex)، وتصفية المعقدات المناعية والحطام المبرمج (apoptotic debris)؛ يؤدي نقص أحد المكونات المبكرة إلى إضعاف التصفية ويزيد من قابلية الإصابة بالعدوى القيحية (pyogenic infection)، وبشكل مميز، بأمراض المعقدات المناعية مثل المتلازمات الشبيهة بالذئبة (lupus-like syndromes)، بينما يؤدي نقص أحد المكونات النهائية إلى إضعاف معقد الهجوم الغشائي ويمنح قابلية للإصابة بعدوى النيسرية المنتشرة (disseminated Neisseria infection) (Walport, 2001). تسبب عيوب البروتينات التنظيمية تنشيطًا غير مقيد للمتمم. في اضطرابات الخلايا البلعمية، يكمن الخلل في الخلايا التي تبتلع وتقتل الميكروبات: في داء الورم الحبيبي المزمن، تلغي الطفرات في معقد NADPH أوكسيديز (NADPH oxidase complex) الاندفاع التنفسي، لذا تبتلع الخلايا البلعمية الميكروبات ولكن لا تستطيع قتل الكائنات الحية الإيجابية الكاتالاز (catalase-positive organisms)، مما يؤدي إلى عدوى متكررة وتكوين أورام حبيبية (granuloma formation) (Holland, 2013). بدلاً من ذلك، يؤدي نقص التصاق الكريات البيضاء إلى إضعاف الالتصاق بوساطة الإنتغرين (integrin-mediated adhesion) اللازم للخلايا البلعمية لمغادرة مجرى الدم والوصول إلى العدوى (Notarangelo, 2010; Tangye, 2022).

Clinical relevance

تعد البصمات المميزة للعدوى لهذه العيوب، مثل عدوى النيسرية المتكررة مع نقص المتمم النهائي أو عدوى الكائنات الحية الإيجابية الكاتالاز مع داء الورم الحبيبي المزمن، محورية في كيفية تصور نقص المناعة الفطرية. كمرجع، يشرح هذا المدخل تلك الارتباطات؛ وهو تعليمي وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج الفردي.

Epidemiology

تشكل عيوب المتمم والخلايا البلعمية معًا أقلية من الأخطاء الوراثية في المناعة ولكنها تنتج بعضًا من أكثر أنماط العدوى تميزًا. داء الورم الحبيبي المزمن هو أفضل عيب قتل بلعمي موصوف، ونقص المتمم النهائي هو سبب معروف لمرض المكورات السحائية المتكرر؛ وكلاهما نادر بشكل فردي (Holland, 2013; Walport, 2001).

Evidence & guidelines

يتم تعريف فئات المتمم والخلايا البلعمية ضمن تصنيف IUIS للأخطاء الوراثية في المناعة (Tangye, 2022). لا يزال مراجعة Walport المكونة من جزأين تمثل توليفًا قياسيًا لبيولوجيا المتمم ونقصه (Walport, 2001)، وتلخص المراجعات المتخصصة داء الورم الحبيبي المزمن (Holland, 2013) والإطار الأوسع لنقص المناعة الأولي (Notarangelo, 2010).

History

كان نقص المتمم من أوائل العيوب المناعية الفطرية المعترف بها، مع ربط نقص المكونات النهائية بمرض النيسرية المتكرر. داء الورم الحبيبي المزمن، الذي وصف لأول مرة في الخمسينيات كاضطراب حبيبي مميت في مرحلة الطفولة، تبين لاحقًا أنه ناتج عن فشل الاندفاع التأكسدي للخلايا البلعمية، مما يوفر نموذجًا لكيفية إنتاج عيب القتل الفطري لبصمة عدوى محددة (Walport, 2001; Holland, 2013).

Key figures

• Mark Walport
• Steven Holland
• Luigi Notarangelo
• Stuart Tangye

Seminal works

• tangye-2022
• walport-2001a
• holland-2013
• notarangelo-2010

Frequently asked questions

لماذا يسبب نقص المتمم النهائي عدوى النيسرية المتكررة؟

تجمع مكونات المتمم النهائية (C5-C9) معقد الهجوم الغشائي، وهو مهم بشكل خاص للتحلل المباشر لأنواع النيسرية؛ وبدونه، يفقد المضيف دفاعًا رئيسيًا ضد هذه الكائنات الحية ويكون عرضة للعدوى النيسرية المتكررة أو المنتشرة.

ماذا يحدث خطأ في داء الورم الحبيبي المزمن؟

تعطل الطفرات معقد NADPH أوكسيديز في الخلايا البلعمية، لذا يمكن للخلايا المتعادلة والبلاعم ابتلاع الميكروبات ولكن لا يمكنها توليد أنواع الأكسجين التفاعلية اللازمة لقتل الكائنات الحية الإيجابية الكاتالاز، مما يؤدي إلى عدوى متكررة وأورام حبيبية التهابية.