آليات امتصاص الدواء

امتصاص الدواء هو انتقال الدواء من موقع إعطائه إلى الدورة الدموية الجهازية. بالنسبة للأدوية التي تُعطى عن طريق الفم - وهي الطريقة الأكثر شيوعًا - يعني هذا عبور الظهارة المعدية المعوية، وهي خطوة تتحكم فيها قابلية الدواء للذوبان وقدرته على اختراق أغشية الخلايا. الامتصاص هو إحدى عمليات ADME الأربع وهو محدد رئيسي لمقدار الجرعة المعطاة التي تصبح متاحة للعمل.

Definition

امتصاص الدواء هو العملية التي ينتقل بها الدواء من موقع إعطائه عبر الأغشية البيولوجية إلى الدورة الدموية الجهازية، ويتحدد بشكل رئيسي بالذوبان وبنفاذية الغشاء من خلال المسارات السلبية والمسارات بوساطة حامل.

Scope

يغطي هذا الموضوع الطرق التي تعبر بها الأدوية الحواجز البيولوجية، والآليات الجزيئية لاختراق الغشاء (الانتشار السلبي، والنقل بوساطة حامل، والمرور عبر الخلايا)، والخصائص الفيزيائية الكيميائية التي تحكمها. ويعالج الامتصاص كموضوع حركي دوائي وفيزيائي كيميائي؛ ولا يقدم وصفات للجرعات أو التركيبات.

Core questions

• بأي آليات تعبر جزيئات الدواء الأغشية الظهارية؟
• ما هي الخصائص الفيزيائية الكيميائية التي تجعل الجزيء يمتص جيدًا أو بشكل سيء؟
• كيف تحد الذوبانية والنفاذية معًا من الامتصاص الفموي؟

Key concepts

• الانتشار السلبي عبر الخلايا
• النقل بوساطة حامل (نشط)
• النقل المجاور للخلايا
• الذوبان والذوبانية
• النفاذية
• الليبو فيلية (logP / logD)
• التأين وفرضية تقسيم درجة الحموضة
• ناقلات التدفق الخارجي (مثل P-glycoprotein)

Key theories

نظام التصنيف الصيدلاني الحيوي (BCS)

اقترح أميدون وزملاؤه تصنيف الأدوية إلى أربع فئات حسب قابليتها للذوبان في الماء ونفاذيتها المعوية، مما يوفر إطارًا يربط الذوبان في المختبر بالامتصاص في الجسم الحي ويتنبأ بالمركبات التي يكون امتصاصها محدودًا.

قاعدة الخمسة

ربط تحليل ليبينسكي ضعف الامتصاص الفموي والنفاذية بالجزيئات التي تتجاوز العتبات في الوزن الجزيئي، والليبو فيلية (logP)، ومانحات ومستقبلات الروابط الهيدروجينية، مما يوفر للكيميائيين الطبيين إرشادات هيكلية لتصميم مركبات قابلة للامتصاص.

Mechanisms

يجب أن يذوب الدواء أولاً في سوائل الجهاز الهضمي ثم يخترق الظهارة المعوية. تعبر معظم الأدوية الصغيرة المحبة للدهون عن طريق الانتشار السلبي عبر الخلايا، مدفوعة بتدرج التركيز ومفضلة بالليبو فيلية المناسبة والقدرة المنخفضة على تكوين الروابط الهيدروجينية؛ وتعد درجة التأين، التي يحددها pKa الدواء ودرجة الحموضة المحلية، الجزء المتاح للانتشار (فرضية تقسيم درجة الحموضة). قد تستخدم الجزيئات القطبية أو المشحونة بدلاً من ذلك ناقلات بوساطة حامل أو تمر بين الخلايا عبر الوصلات المحكمة (المسار المجاور للخلايا). تعمل كل من العمليات السلبية والعمليات بوساطة حامل عادةً معًا لنفس الدواء (Sugano, 2010). يمكن لناقلات التدفق الخارجي مثل P-glycoprotein أن تضخ الدواء مرة أخرى إلى التجويف وتقلل من صافي الامتصاص. يعتمد ما إذا كان المركب في النهاية محدود الامتصاص على التفاعل بين الذوبانية والنفاذية التي يوضحها نظام BCS (Amidon, 1995).

Clinical relevance

توضح آليات الامتصاص سبب ملاءمة بعض الأدوية للإعطاء عن طريق الفم بينما تتطلب أدوية أخرى طرقًا بديلة، ولماذا يمكن أن تؤثر التركيبة والطعام على مدى الامتصاص. يصف هذا المدخل محددات الامتصاص من الناحية المفاهيمية وليس أساسًا لقرارات الجرعات الفردية أو الإعطاء.

Evidence & guidelines

يدعم نظام التصنيف الصيدلاني الحيوي الأطر التنظيمية للإعفاءات البيولوجية، حيث يمكن لبيانات الذوبان في المختبر أن تحل محل دراسات التكافؤ الحيوي في الجسم الحي لبعض الأدوية عالية الذوبان وعالية النفاذية (Amidon, 1995). تعتبر فحوصات فحص النفاذية والذوبانية أدوات ADME قياسية مبكرة، يتم تفسيرها في ضوء قواعد التصميم الفيزيائية الكيميائية (Lipinski, 2001).

History

صاغت فرضية تقسيم درجة الحموضة في منتصف القرن العشرين الامتصاص من حيث قابلية الذوبان في الدهون والتأين. أعاد نظام التصنيف الصيدلاني الحيوي (1995) صياغته حول الأدوار المشتركة للذوبانية والنفاذية، وترجمت قاعدة الخمسة (2001) محددات الامتصاص إلى إرشادات هيكلية، مما أدمج التفكير في الامتصاص في تصميم الأدوية المبكر. وقد أدى الاعتراف بأن المسارات بوساطة حامل والمسارات السلبية تتواجد معًا إلى تحسين صورة الانتشار السلبي البسيطة منذ ذلك الحين (Sugano, 2010).

Debates

ما مدى الامتصاص الدوائي بوساطة حامل مقابل الامتصاص السلبي؟

السؤال القديم هو ما إذا كان الانتشار السلبي عبر الخلايا يهيمن على الامتصاص المعوي أو ما إذا كانت الناقلات تلعب دورًا أكبر، وأحيانًا غير مقدر؛ والرأي المتفق عليه هو أن العمليات السلبية والعمليات بوساطة حامل تتواجد معًا، مع اختلاف مساهمتها النسبية حسب المركب.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

ما الفرق بين الامتصاص السلبي والنشط للدواء؟

الامتصاص السلبي (الانتشار) ينقل الدواء مع تدرج تركيزه دون طاقة أو حامل، ويفضل الجزيئات المحبة للدهون وغير المشحونة. الامتصاص النشط أو بوساطة حامل يستخدم بروتينات ناقلة في الغشاء ويمكن أن ينقل الدواء ضد التدرج؛ وغالبًا ما يعمل الاثنان معًا لنفس المركب.

لماذا تمتص بعض الأدوية بشكل سيء عند تناولها عن طريق الفم؟

يعكس ضعف الامتصاص الفموي عادةً انخفاض الذوبانية في الماء، أو انخفاض نفاذية الغشاء، أو كليهما - وهو المزيج الذي يوضحه نظام التصنيف الصيدلاني الحيوي - ويمكن أن يتفاقم بسبب ناقلات التدفق الخارجي والتمثيل الغذائي في جدار الأمعاء.