استهداف إنزيمي DNA gyrase و Topoisomerase IV
تُعزى الفلوروكينولونات فعاليتها المبيدة للجراثيم إلى إنزيمين بكتيريين: DNA gyrase، الذي يُدخل التفافات سالبة (negative supercoils) قبل شوكة التضاعف، و Topoisomerase IV، الذي يفصل (يفك الارتباط) الكروموسومات البنوية بعد التضاعف. كلاهما من إنزيمات التوبوأيزوميراز من النوع الثاني التي تقطع وتعيد ربط الحمض النووي المزدوج، وكلاهما غائب بهذا الشكل الدقيق في الخلايا البشرية، مما يجعلهما أهدافًا انتقائية مضادة للبكتيريا.
Definition
إنزيم DNA gyrase و Topoisomerase IV هما إنزيمان أساسيان من إنزيمات التوبوأيزوميراز البكتيرية من النوع الثاني، يقومان بتمرير حلزون DNA مزدوج واحد عبر كسر مؤقت مزدوج السلسلة في حلزون آخر؛ يشير استهداف الفلوروكينولونات إلى ارتباط الدواء الذي يثبت هذه الإنزيمات على الحمض النووي المقطوع، مما يمنع التضاعف ويقتل البكتيريا.
Scope
يصف المدخل إنزيمي التوبوأيزوميراز من النوع الثاني اللذين تستهدفهما الفلوروكينولونات، وكيف أن التفاف الحمض النووي وفك الارتباط يجعلانها ضرورية، وكيف تحبس الأدوية هذه الإنزيمات على الحمض النووي المقطوع، وأساس الانتقائية على إنزيمات التوبوأيزوميراز البشرية، وكيف تمنح طفرات الهدف مقاومة. هذا المدخل مرجعي تعليمي، وليس إرشادات وصفية.
Core questions
- ما الأدوار الخلوية المميزة التي يلعبها إنزيم DNA gyrase و Topoisomerase IV؟
- لماذا غالبًا ما يكون إنزيم gyrase هو الهدف الأساسي في البكتيريا سالبة الجرام، وإنزيم Topoisomerase IV في العديد من البكتيريا موجبة الجرام؟
- كيف يؤدي حبس إنزيم توبوأيزوميراز من النوع الثاني على الحمض النووي المقطوع إلى تلف قاتل؟
- كيف تنتج الطفرات في gyrA/gyrB و parC/parE مقاومة قائمة على الهدف؟
Key concepts
- إنزيم DNA gyrase (التفاف سالب)
- إنزيم Topoisomerase IV (فك الارتباط)
- مرور الحلزون المزدوج بواسطة إنزيم التوبوأيزوميراز من النوع الثاني
- منطقة تحديد مقاومة الكينولون (QRDR)
- الهدف الأساسي مقابل الهدف الثانوي
- السمية الانتقائية على إنزيم التوبوأيزوميراز البشري من النوع الثاني
- طفرات gyrA/gyrB و parC/parE
Mechanisms
تقوم إنزيمات التوبوأيزوميراز من النوع الثاني بتخفيف وإدارة طوبولوجيا الحمض النووي عن طريق إحداث كسر مؤقت مزدوج السلسلة في حلزون واحد، وتمرير حلزون ثانٍ عبره، وإعادة ربط الكسر. يُدخل إنزيم DNA gyrase بشكل فريد التفافات سالبة ضرورية للتضاعف والنسخ، بينما يقوم إنزيم Topoisomerase IV بشكل أساسي بفك ارتباط الكروموسومات البنوية المتشابكة حتى يكتمل انقسام الخلية (Drlica & Zhao, 1997). ترتبط الفلوروكينولونات بمركب الإنزيم-الحمض النووي في حالته المقطوعة، مما يثبته ويحول الإنزيم الأساسي إلى مولد لكسور مزدوجة السلسلة؛ هذا 'تسميم التوبوأيزوميراز' يوازي ميكانيكيًا كيفية تسميم بعض الأدوية المضادة للسرطان لإنزيمات التوبوأيزوميراز البشرية، على الرغم من أن الإنزيمات البكتيرية تختلف بما يكفي للسماح بالانتقائية (Pommier et al., 2010). يختلف الإنزيم المستهدف القاتل الأساسي باختلاف الكائن الحي والدواء، مما يساعد في تفسير الاختلافات في الطيف. تقلل الطفرات المتجمعة في مناطق تحديد مقاومة الكينولون في gyrA/gyrB و parC/parE من ارتباط الدواء وهي سبب رئيسي للمقاومة (Ruiz, 2003; Hooper, 1999).
Clinical relevance
نظرًا لأن إنزيمي gyrase و Topoisomerase IV ضروريان ومختلفان هيكليًا عن إنزيمات التوبوأيزوميراز البشرية، فإنهما يوفران الأساس الانتقائي لعمل الفلوروكينولونات المضاد للبكتيريا، وتفسر طفرات الهدف الكثير من المقاومة الملاحظة سريريًا. هذه خلفية ميكانيكية لفهم هذه الفئة والمقاومة؛ وليست نصيحة علاجية أو وصفية.
Evidence & guidelines
تم تحديد الإنزيمات ونموذج الهدف المزدوج في مراجعات تأسيسية (Drlica & Zhao, 1997)، وإطار تسميم التوبوأيزوميراز في مراجعات مقارنة تشمل العوامل المضادة للبكتيريا والسرطان (Pommier et al., 2010)، وآليات المقاومة في مراجعات مخصصة (Ruiz, 2003; Hooper, 1999). هذه مراجع ميكانيكية، وليست إرشادات سريرية.
History
تم تحديد إنزيم DNA gyrase في منتصف السبعينيات على أنه الإنزيم الذي يقوم بتلفيف الحمض النووي، وسرعان ما تم التعرف عليه كهدف لحمض الناليديكسيك وخلفائه. تم وصف إنزيم Topoisomerase IV لاحقًا وتبين أنه هدف ثانٍ للكينولون، مما صقل الصورة ذات الهدف الواحد إلى نموذج الهدف المزدوج الذي يؤطر الآن علم الأدوية ومقاومة الفلوروكينولونات.
Key figures
- Karl Drlica
- Yves Pommier
- David C. Hooper
- Joaquim Ruiz
Related topics
Seminal works
- drlica-zhao-1997
- pommier-2010
Frequently asked questions
- ما الفرق بين إنزيم DNA gyrase و Topoisomerase IV؟
- كلاهما من إنزيمات التوبوأيزوميراز البكتيرية من النوع الثاني، لكن إنزيم gyrase يُدخل بشكل أساسي التفافات سالبة للمساعدة في التضاعف والنسخ، بينما يقوم إنزيم Topoisomerase IV بشكل أساسي بفصل الكروموسومات البنوية المتشابكة بعد التضاعف. يمكن للفلوروكينولونات أن تعمل على كليهما.
- لماذا لا تسمم الفلوروكينولونات إنزيمات التوبوأيزوميراز البشرية بنفس القدر؟
- تستخدم الخلايا البشرية إنزيمات توبوأيزوميراز من النوع الثاني ذات صلة، لكن الإنزيمات البكتيرية تختلف بما يكفي في التركيب بحيث ترتبط بها الفلوروكينولونات بشدة أكبر بكثير، مما يوفر الانتقائية التي تكمن وراء عملها المضاد للبكتيريا. هذه الانتقائية نسبية وليست مطلقة.