الفلوروكينولونات ومثبطات تخليق الحمض النووي
الفلوروكينولونات هي فئة من العوامل الاصطناعية المضادة للبكتيريا واسعة الطيف التي تقتل البكتيريا عن طريق التدخل في الإنزيمات التي تدير طوبولوجيا الحمض النووي أثناء التضاعف. وهي مشتقة من الكينولون القديم حمض الناليديكسيك بإضافة ذرة فلور ومستبدلات أخرى، وتستهدف إنزيمات التوبوأيزوميراز من النوع الثاني البكتيرية — DNA gyrase و topoisomerase IV — وبالتالي تنتمي إلى المجموعة الأوسع من مثبطات تخليق الحمض النووي. يوجه هذا القسم القارئ إلى آليتها، كيميائها، ملف السلامة الخاص بها، وعلم الأدوية الخاص بها.
Definition
الفلوروكينولونات هي مضادات بكتيرية فلورية من فئة 4-كينولون تثبط إنزيم DNA gyrase و topoisomerase IV البكتيريين، مما يمنع التلفيف الفائق للحمض النووي وفك الارتباط وبالتالي تمنع التضاعف؛ وبذلك فهي مثبطات لتخليق الحمض النووي ذات نشاط مبيد للبكتيريا يعتمد على التركيز.
Scope
يستعرض هذا القسم الفلوروكينولونات كفئة دوائية: كيف ترتبط كيميائها الأساسية بالنشاط المضاد للبكتيريا، وكيف تعمل على إنزيمات التوبوأيزوميراز البكتيرية، وآثارها الجانبية المميزة، وحركيتها الدوائية وتفاعلاتها الدوائية. إنها نظرة عامة مرجعية تعليمية للآلية وسلوك الفئة، وليست إرشادات سريرية للوصفات الطبية.
Sub-topics
Core questions
- كيف تحدد البنية الأساسية للكينولون الفعالية والطيف المضاد للبكتيريا؟
- لماذا تعمل الفلوروكينولونات على DNA gyrase و topoisomerase IV، وما الذي يميز الهدفين عبر الكائنات الحية؟
- ما هي الآثار الجانبية المميزة للفئة (اعتلال الأوتار، السمية الضوئية، تأثيرات QT، الاعتلال العصبي) التي تحدد ملف السلامة الخاص بها؟
- كيف تشكل الامتصاص، التوزيع، والخلب الكاتيوني حركيتها الدوائية وتفاعلاتها الدوائية؟
Key concepts
- إنزيمات التوبوأيزوميراز من النوع الثاني البكتيرية (DNA gyrase، topoisomerase IV)
- الفارماكوفور الكينولوني والفلور في الموضع C-6
- القتل البكتيري المعتمد على التركيز
- مركب الانقسام الثلاثي للدواء-الإنزيم-الحمض النووي
- المقاومة بوساطة الهدف (طفرات gyrA/parC)
- الخلب الكاتيوني وتفاعلات المعادن ثنائية التكافؤ
- الأحداث الضارة الناتجة عن تأثير الفئة
Mechanisms
ترتبط الفلوروكينولونات بمركب إنزيم-حمض نووي عابر يتكون بواسطة DNA gyrase أو topoisomerase IV، مما يثبت الوسيط المقطوع للحمض النووي بحيث تتراكم كسور السلسلة المزدوجة ويتوقف التضاعف؛ ويكمن وراء عملها المبيد للبكتيريا المركب الثلاثي المحتجز، وليس مجرد تثبيط الإنزيم (Drlica & Zhao, 1997). عادةً ما يكون إنزيم Gyrase هو الهدف الأساسي في البكتيريا سالبة الجرام و topoisomerase IV في العديد من البكتيريا موجبة الجرام، وتساعد الألفة النسبية في تفسير الطيف. تُظهر دراسات العلاقة بين البنية والنشاط أن المستبدلات حول نواة الكينولون ثنائية الحلقة تضبط الفعالية، الطيف، والحركية الدوائية، مع كون الفلور في الموضع C-6 وأنظمة الحلقة في الموضع C-7 مؤثرة بشكل خاص (Domagala & Hagen, 2014). تنشأ المقاومة بشكل رئيسي من خلال الطفرات النقطية في الإنزيمات المستهدفة ومن خلال انخفاض التراكم داخل الخلايا (Hooper, 1999).
Clinical relevance
تعد الفلوروكينولونات من بين الفئات المضادة للبكتيريا الأكثر دراسة على نطاق واسع، ويعد فهم آليتها وسموميات تأثير الفئة جزءًا من تعليم علم الأدوية وتقييم الأدلة. تصف هذه النظرة العامة كيفية عمل هذه الفئة ولماذا أشار المنظمون إلى بعض الآثار الجانبية؛ وهي ليست نصيحة وصف أو علاج فردية (Owens & Ambrose, 2005).
Evidence & guidelines
يعتمد الفهم الميكانيكي على مراجعات الإنزيمات وعلم الأحياء الدقيقة (Drlica & Zhao, 1997؛ Hooper, 1999)، بينما يعتمد توصيف السلامة على مراجعات اليقظة الدوائية وسلامة الفئة (Owens & Ambrose, 2005). أصدرت الهيئات التنظيمية اتصالات متكررة بشأن سلامة الفلوروكينولونات على مستوى الفئة؛ ويجب الرجوع مباشرة إلى نص الإرشادات الحالية المحددة بدلاً من تلخيصها هنا.
History
تنحدر هذه الفئة من حمض الناليديكسيك، وهو منتج ثانوي من ستينيات القرن الماضي لتخليق الكلوروكين ذو نشاط متواضع ضد البكتيريا سالبة الجرام. أدت إضافة ذرة فلور في الموضع C-6 ومجموعة بيبيرازين في الموضع C-7 إلى إنتاج النورفلوكساسين ثم السيبروفلوكساسين، مما وسع الطيف والفعالية بشكل كبير؛ ثم وسعت الفلوروكينولونات 'التنفسية' اللاحقة التغطية ضد البكتيريا موجبة الجرام والبكتيريا غير النمطية. وقد أدت المعرفة المصاحبة بالسموميات المميزة للفئة إلى إعادة تشكيل كيفية وضع هذه الأدوية في العلاج.
Key figures
- Karl Drlica
- David C. Hooper
- John M. Domagala
Related topics
Seminal works
- drlica-zhao-1997
- hooper-1999
Frequently asked questions
- ما الذي يجعل الكينولون 'فلوروكينولون'؟
- إضافة ذرة فلور (عادةً في الموضع C-6) إلى نواة الكينولون، مما أدى تاريخياً إلى تحسين الفعالية وتوسيع الطيف المضاد للبكتيريا مقارنةً بالكينولونات غير المفلورة السابقة مثل حمض الناليديكسيك.
- لماذا تسمى الفلوروكينولونات مثبطات تخليق الحمض النووي؟
- لأنها تعمل على الإنزيمات البكتيرية (DNA gyrase و topoisomerase IV) التي تدير طوبولوجيا الحمض النووي أثناء التضاعف، مما يمنع تخليق الحمض النووي بدلاً من، على سبيل المثال، تخليق جدار الخلية أو البروتين.